摘要：目的 探討維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療初治急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效。方法 回顧性的分析我院2012年1月～2015年8月初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病病例，共49例。依據(jù)誘導(dǎo)方案不同，分為維甲酸組及維甲酸聯(lián)合亞砷酸組，后繼給予3～4療程蒽環(huán)類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷鞏固治療。分別觀察兩組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 維甲酸組與聯(lián)合組誘導(dǎo)緩解治療完全緩解率分別為90%、100%，達(dá)中位緩解時間分別為29d、28d，緩解率高于維甲酸組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。分化綜合征的發(fā)生率分別為40%、42%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），髓內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為18%、31%；髓外復(fù)發(fā)率分別為9%、10%；3個周期鞏固治療后融合基因轉(zhuǎn)陰率分別為68%和89%。結(jié)論 對急性早幼粒細(xì)胞白血病患者采用維甲酸聯(lián)合亞砷酸進(jìn)行誘導(dǎo)治療，完全緩解率高，治療過程中無明顯的增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：急性早幼粒細(xì)胞白血病；亞砷酸；維甲酸

Abstract：Objective To evaluate clinical efficacy of all-trans retinoic acid incombination with arsenic trioxide therapy for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia APL patients.Methods The clinical Efficacy and adverse reactions of 49 cases of APL treated from January 2012 to August 2015 in our departement were analysed retrospectively，Depending on the different induction regimens the cases is divided into retinoic acid-induced group and retinoic acid combined arsenic trioxide group，F(xiàn)ollowing the 3～4 give anthracycline treatment in combination with standard-dose cytarabine consolidation therapy.Results Retinoic acid group and the combination group after remission induction therapy complete remission rate of 90%，100%，reaching a median time of 29 days，respectively，28 days，remission rate in is higher in combinition group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The differentiation syndrome incidence are 40%and 42%respectively，the difference has no statistically significant.Intramedullary relapse rates were 18%，31%；extramedullary relapse rate of 9%，10%，respectively；after three cycles of consolidation therapy fusion gene negative rate of 68%and 89%，respectively.Conclusion Patients with acute promyelocytic leukemia cells using retinoic acid and arsenic trioxide induction therapy has a higher complete remission rate，has no significant increase in incidence of adverse reactions.

Key words：Acute promyelocytic leukemia；Arsenic trioxide； Retinoic acid

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是以異常的早幼粒細(xì)胞增生為主的急性白血病，F(xiàn)AB分型中的的M3亞型，常常并發(fā)凝血功能異常及彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），約95%的患者伴有染色體t（15；17）異位，形成PML-RARa融合基因[1]。全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）亞砷酸（arsenic trioxide，ATO）的應(yīng)用為APL患者帶來了希望，大大的提高了APL患者的預(yù)后。本研究應(yīng)用ATO聯(lián)合維ATRA治療初發(fā)APL患者，與單用維甲酸相比較，以觀察聯(lián)合用藥在初發(fā)APL患者的療效。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月～2015年8月我院初診的49例APL住院患者，4例未規(guī)律治，2例就診時并發(fā)嚴(yán)重的DIC死亡，2例應(yīng)用亞砷酸誘導(dǎo)治療，排除在外，收集病例41例，男性：20例，女性：21例。危險度分組：中低危組30例，高危組11例。所有病例經(jīng)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)、染色體等檢查符合FAB標(biāo)準(zhǔn)AML-M3型，肝、腎功能和心電圖的無明顯異常。

1.2方法 維甲酸組給予ATRA 20mg，3次/d口服，連用28 d，根據(jù)外周血白細(xì)胞計數(shù)，維甲酸綜合征以及肝功能變化調(diào)整維甲酸的劑量并同時給予對癥支持治療，直至骨髓象達(dá)完全緩解為止。聯(lián)合組予ATRA 20 mg，3次/d口服聯(lián)合亞砷酸10mg/d，溶解于500 ml 5%葡萄糖靜滴，維持3～4 h，連用28 d，對癥支持治療同維甲酸組。完全緩解后均給予3～4療程蒽環(huán)類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷鞏固治療。同時在完全緩解后間斷行鞘內(nèi)注射（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松）6～8次預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

1.3完全緩解標(biāo)準(zhǔn) 按張之南主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)評定[2]。

1.4觀察指標(biāo) 達(dá)完全緩解時間及緩解率；PML/RARa轉(zhuǎn)陰率及時間；分化綜合征的發(fā)生率，復(fù)發(fā)情況及毒副作用。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 SPSS19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料組間比較采用秩和檢驗；組間樣本率的比較采用四格表χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1療效 對比維甲酸組與聯(lián)合組患者的完全緩解率及達(dá)完全緩解時間，維甲酸組總完全緩解率為90%，達(dá)中位緩解時間為29 d；聯(lián)合組總完全緩解率為100%，達(dá)中位緩解時間為28 d，緩解率高于維甲酸組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），達(dá)完全緩解時間無明顯差異；融合基因轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時間，維甲酸組與聯(lián)合組3個周期鞏固治療后融合基因轉(zhuǎn)陰率分別為68%和89%，1例目前處于鞏固治療第1周期，未到評估時間。髓內(nèi)及髓外復(fù)發(fā)率，髓內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為18%、31%，髓外復(fù)發(fā)率分別為9%、10%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2不良反應(yīng)

2.2.1高白細(xì)胞綜合征 維甲酸組治療中共出現(xiàn)6例（22）的白細(xì)胞增多現(xiàn)象，而聯(lián)合組共出現(xiàn)7例（19）的白細(xì)胞增高的現(xiàn)象，最高1例白細(xì)胞為113.95×1012/L，并出現(xiàn)頭痛，憋氣，呼吸困難等，增高的細(xì)胞大多數(shù)是異常的早幼粒、中幼粒細(xì)胞或成熟的粒細(xì)胞。經(jīng)積極的降細(xì)胞及水化、堿化治療后，臨床癥狀得到改善，白細(xì)胞可降至正常。

2.2.2分化綜合征 維甲酸組9例，發(fā)生率為40%，發(fā)生于誘導(dǎo)緩解治療第4～30 d，1例在誘導(dǎo)緩解期發(fā)生嚴(yán)重的分化綜合征死亡，聯(lián)合組8例，發(fā)生率為42%，發(fā)生于誘導(dǎo)緩解治療第3～24 d，經(jīng)積極的治療，均得到有效控制。

2.2.3其他不良反應(yīng) 肝輕度損害；腎損害、心臟毒性：心前區(qū)不適，胸悶、心電圖ST段改變；皮膚損害；胃腸道不良反應(yīng)：惡性、嘔吐、食欲減退，上腹部不適；兩組患者在上述不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且在治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)過積極的對癥處理，上述癥狀可得到控制。

3討論

APL患者中95%以上有t（15；17）染色體易位，形成PML-RARα基因，編碼PML/RARα融合蛋白。Wang ZY等人的研究[3]表明，ATRA和ATO均可調(diào)節(jié)PML-RARa融合蛋白，ATRA作用于PML-RARa融合蛋白的RARa部分誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化，而ATO則作用于PML-RARa融合蛋白的PML部分既可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡也可以誘導(dǎo)細(xì)胞分化，以誘導(dǎo)細(xì)胞分化為主，高濃度As2O3（0.5～2umol/L）誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡，低濃度As2O3（0.1～0.5umol/L）誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化[4]。動物實驗結(jié)果顯示亞砷酸與維甲酸可以協(xié)同性的促進(jìn)APL細(xì)胞分化，且無交叉耐藥性的產(chǎn)生，聯(lián)合應(yīng)用亞砷酸與維甲酸治療APL患者，雖不能提高CR率，但可以縮短達(dá)CR的時間，進(jìn)而獲得更低的微小殘留?。╩inimal residual diseaseMRD）的水平，并降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率[5]。我們的研究表明維甲酸的CR為90%，聯(lián)合組CR為100%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.49），與上述報道一致，而達(dá)完全緩解中位時間分別為29 d（P2528，P7535）、28 d（P2528，P7529），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），與上述報道不符，考慮可能與我們我們檢測緩解時間相關(guān)，我們通常是在誘導(dǎo)治療結(jié)束（28 d）后復(fù)查骨髓象，若未緩解繼續(xù)應(yīng)用目前藥物1 w后再次復(fù)查骨髓象。Shen ZX等[6]研究隨機(jī)將初診61例APL患者分為三組，分別給予ATRA，As2O3，ATRA+As2O3治療，三組CR率都大于90%，獲CR所時間與血小板恢復(fù)時間聯(lián)合組最短，隨訪8～30個月，聯(lián)合組20例無1例復(fù)發(fā)，單獨用藥組有7/37例復(fù)發(fā)，提示ATRA與As2O3有協(xié)同作用，顯示良好的應(yīng)用前景。我們應(yīng)該加強(qiáng)隨訪，進(jìn)一步觀察聯(lián)合組1年、2年、5年、10年復(fù)發(fā)情況。本實驗顯示ATRA和ATO聯(lián)合用藥治療APL比單用ATRA組PML-RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示聯(lián)合用藥并不能提高PML-RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率，PML-RARa融合基因陰性或陽性表達(dá)對預(yù)后或復(fù)發(fā)具有很好的提示作用，監(jiān)測此基因并依據(jù)結(jié)果調(diào)整治療方案對預(yù)后有重要意義。本研究顯示亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療并不比單藥增加毒副作用。且出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多是可以控制的。

綜上所述，聯(lián)合組與維甲酸組治療急性早幼粒細(xì)胞白血病患者療效及毒副作用相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，至于聯(lián)合用藥能否提高APL患者CR率和融合基因轉(zhuǎn)陰率、降低早期死亡率，以及維甲酸聯(lián)合亞砷酸的長期療效如何，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

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[6]Shen ZX，Shi ZZ，F(xiàn)ang J，et al.All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（15）：5328-5335.

編輯/申磊