摘要：IgG4相關(guān)性疾病是一種新近被認(rèn)識(shí)的系統(tǒng)性疾病，它與IgG4淋巴細(xì)胞密切相關(guān)，可以累及全身多個(gè)器官和組織，發(fā)病機(jī)制不明。多見于經(jīng)常患有變態(tài)反應(yīng)性疾病的老年人，最常見受累器官為胰腺、膽管，其次為膽囊、唾液腺、淚腺、腹膜后、腎、肺和前列腺、淋巴結(jié)等，受累器官或組織似腫瘤樣增生，臨床上可表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽囊炎、硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎、米庫利次病、腹膜后纖維化、前列腺炎、小管間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎、淋巴結(jié)病和炎性假瘤等，針對(duì)受累器官不同男女好發(fā)比例也有所不同。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征以及組織學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)估。糖皮質(zhì)激素是該病首選的一線治療藥物。

關(guān)鍵詞：IgG4相關(guān)性疾?。蛔陨砻庖咝砸认傺?；多器官受累

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4RD），是一種與IgG4淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的慢性系統(tǒng)性疾病[1]，發(fā)病機(jī)制不明，好發(fā)于老年男性，可累及全身多個(gè)器官或組織，最常見受累器官為胰腺、膽管。受累器官或組織類腫瘤樣增生，臨床上可表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽囊炎、硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎、米庫利次病、腹膜后纖維化、前列腺炎、小管間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎、淋巴結(jié)病和炎性假瘤等，本文就IgG4 RD的發(fā)展史、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

目前尚無大規(guī)模IgG4相關(guān)性疾病的流行病學(xué)調(diào)查，現(xiàn)有的研究主要來自日本，且多集中于AIP。大約日本AIP發(fā)病率約為0.8/10萬[2]。IgG4RD男性好發(fā)（62%～83%），且年齡多在50歲以上。

2 發(fā)病機(jī)制

IgG4 RD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，確切的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多因素參與該病發(fā)生，包括遺傳、環(huán)境特別是微生物感染和分子模擬、自身抗體、固有免疫和適應(yīng)性免疫等。

2.1基因易感性 迄今為止，還沒有IgG4 RD家族發(fā)病的報(bào)道，但不排除某些基因在該病發(fā)病中的作用。

2.2自身免疫反應(yīng) 大部分IgG4 RD患者中血IgG4水平升高，且IgG4 RD患者中超過半數(shù)抗核抗體陽性，IgG4 RD患者血清中IgG4可與健康人胰腺導(dǎo)管、膽囊、膽管以及唾液腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞結(jié)合，故認(rèn)為IgG4RD是一種自身免疫性疾病，并致力于尋找特異性自身抗體。

2.3固有免疫 IgG4 RD是一種免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的疾病。

2.4、適應(yīng)性免疫

2.4.1 Th細(xì)胞，Treg細(xì)胞和細(xì)胞因子 研究發(fā)現(xiàn)，在AIP患者中可檢測(cè)到Th1/Th2平衡的細(xì)胞免疫應(yīng)答。AIP患者Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)。

2.4.2 B細(xì)胞 利妥昔單抗即抗CD20抗體治療難治性IgG4 RD有效，說明B細(xì)胞在IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病中也起關(guān)鍵作用。

2.4.3肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞表面可表達(dá)FcεR，IgE通過其Fc段與肥大細(xì)胞表面FcεR1結(jié)合，促發(fā)肥大細(xì)胞活化并脫顆粒，參與過敏反應(yīng)。

2.5分子模擬機(jī)制 有研究表明幽門螺桿菌的碳酸酐酶與人碳酸酐酶Ⅱ、纖溶酶原結(jié)合蛋白與人胰腺腺泡上皮表達(dá)的泛素蛋白連接酶存在一定同源性。

2.6過敏反應(yīng) 在IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病中，Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞等分泌的IL-4、IL-5、IL-13均可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，同時(shí)部分IgG4 RD患者有過敏史，組織學(xué)表現(xiàn)中可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血IgE及嗜酸粒細(xì)胞水平升高。

2.7 IgG4的作用 IgG4在IgG4 RD中是繼發(fā)于某種原發(fā)炎癥刺激后的過度表達(dá)還是作為一種自身抗體參與發(fā)病目前尚不清楚。但鑒于目前尚未發(fā)現(xiàn)疾病的特異性IgG4抗體，目前的觀點(diǎn)更傾向于前者。

3 臨床表現(xiàn)

IgG4 RD的特點(diǎn)：①一個(gè)或多個(gè)器官或組織腫脹增大，似腫瘤性；②IgG4陽性淋巴細(xì)胞大量增生而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生性浸潤(rùn)和硬化；③血清IgG4細(xì)胞水平顯著增高（>1350 mg/L），IgG4陽性淋巴細(xì)胞在組織中浸潤(rùn)；④對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。

3.1胰腺 多數(shù)首發(fā)梗阻性黃疸，激素治療有效，血清IgG4水平升高，可有部分自身抗體陽性，影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺腫脹、主胰管不規(guī)則狹窄[3]，組織學(xué)表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化、閉塞性靜脈炎。目前認(rèn)為僅1型AIP屬于IgG4 RD疾病譜。

3.2膽管 IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸、輕微腹部不適、乏力、體重下降。其影像學(xué)征象為近端肝外膽管或肝內(nèi)膽管狹窄、多處膽管狹窄，且膽管狹窄有時(shí)可自發(fā)緩解。

3.3肝臟 目前逐步提出IgG4相關(guān)性肝病這一概念。IgG4相關(guān)性肝病其主要組織學(xué)表現(xiàn)包括：①門脈區(qū)炎癥伴或不伴界面性肝炎；②大膽管梗阻；③門脈區(qū)硬化；④小葉性肝炎；⑤毛細(xì)膽管膽汁淤積[4]。

3.4唾液腺 曾報(bào)道慢性硬化性涎腺炎是涎腺的一種纖維性炎性疾病，多表現(xiàn)頜下腺均勻性腫脹；近年來通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)上述兩種疾病其組織學(xué)表現(xiàn)均符合IgG4 RD表現(xiàn)，且大部分患者血清IgG4水平明顯升高，同時(shí)上述兩種疾病使用激素治療均有效。

3.5眼 IgG4相關(guān)性眼病主要有兩種形式，分別為慢性硬化性淚腺炎以及眼炎性假瘤。前者多伴有唾液腺受累，后者主要表現(xiàn)為腫塊形成，腫塊內(nèi)可見淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)以及不同程度纖維化。

3.6后腹膜 腹膜后纖維化（RPF）一向病因不明，現(xiàn)證實(shí)部分RPF患者屬于IgG4RD。根據(jù)IgG4免疫組化RPF可分為IgG4相關(guān)性以及非IgG4相關(guān)性兩種。

3.7甲狀腺 IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病主要表現(xiàn)為橋本甲狀腺炎和里德爾甲狀腺炎。根據(jù)免疫組化，將HT分為IgG4甲狀腺炎及非IgG4甲狀腺炎兩者的高發(fā)人群、臨床表現(xiàn)、病情進(jìn)展等不同。

3.8肺臟及胸膜 常與全身系統(tǒng)性IgG4RD伴行，癥狀可不明顯或有咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛、胸腔積液等多種表現(xiàn)。胸部CT可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)變、沿支氣管血管束分布的間質(zhì)病變。

3.9腎臟 IgG4相關(guān)性腎病主要表現(xiàn)為小管間質(zhì)性腎炎，其特點(diǎn)包括：①受累區(qū)域可為腫瘤樣、局灶性或彌漫性，可累及腎皮質(zhì)、髓質(zhì)，有時(shí)突破腎包膜，甚至可形成RPF；②尿檢可正?；騼H有輕中度血尿、蛋白尿，伴有腎功能受損及影像學(xué)異常；③除典型的IgG4 RD組織學(xué)表現(xiàn)外，可有鳥眼征；④病變區(qū)腎小管基底膜、腎小球囊以及間質(zhì)可見免疫熒光沉積。也可見膜性腎病以及IgG4相關(guān)性硬化性腎盂炎表現(xiàn)。

3.10淋巴結(jié) IgG4 RD累及淋巴結(jié)可分為局灶性或全身性，有時(shí)以無痛性淋巴結(jié)腫大為唯一表現(xiàn)，血IgG4水平升高，部分患者可有血IgE水平升高，血清蛋白電泳示多克隆性高丙種球蛋白血癥。IgG4 RD還可累及垂體致垂體功能低下；累及動(dòng)脈致主動(dòng)脈炎、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈周圍炎、腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)IgG4RD患者盡早明確診斷可有效改善疾病預(yù)后，并能避免不必要的外科手術(shù)。目前已發(fā)現(xiàn)部分非IgG4 RD患者也可有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)或血IgG4水平升高，而也有部分患者有典型的IgG4 RD的組織學(xué)表現(xiàn)，但不伴有血IgG4水平升高[5]。

5 治療及預(yù)后

由于在IgG4-RD的發(fā)生發(fā)展中自身免疫機(jī)制作用關(guān)鍵，因此激素治療的療效被作為輔助診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎等更為重要。但應(yīng)用激素治療前，必須盡可能排除腫瘤的可能。目前對(duì)IgG4-RD激素方案的經(jīng)驗(yàn)多參照AIP和IAC的治療方案，即開始使用潑尼松30～40 mg（0.6 mg/kg），po，QD，維持2～4 w后，減量5 mg/w，逐漸減量至維持劑量（5.0～7.5 mg/d），療程2～3個(gè)月。大部分患者激素效果明顯，AIP通常在治療數(shù)周后胰腺大小可恢復(fù)正常，血清學(xué)指標(biāo)包括自身抗體也逐漸恢復(fù)正常，1～2個(gè)月后可去除膽管引流或膽道支架，IAC患者黃疸消退和肝功能改善的同時(shí)可見膽道狹窄消失或減輕，肺部病變?cè)陂_始治療數(shù)周或數(shù)月后吸收或改善。部分患者在激素停藥或在撤退過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

總之，IgG4RD是近年提出的系統(tǒng)性疾病，可廣泛累及全身多個(gè)器官和組織，且受累器官具有相同的組織病理學(xué)特征。對(duì)于出現(xiàn)胰腺、膽管、唾液腺或其他組織器官出現(xiàn)占位性病變，尤其是兩個(gè)以上器官占位，一定要想到IgG4RD的可能。隨著研究的進(jìn)一步深入，我們有信心會(huì)對(duì)IgG4與免疫系統(tǒng)及IgG4 RD的關(guān)系有一個(gè)更清晰的認(rèn)識(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]林瑋，張文.IgG4相關(guān)性疾病[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2010，4：307-311.

[2]Nishimori I，Tamakoshi A，Otsuki M，et al.Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002[J].J Gastroenterol，2007，42（Suppl 18）：6-8.

[3]Frulloni L，Lunardi C，Simone R，et al.Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis[J]. N Engl J Med，2009，361：2135-2142.

[4]Khosroshahi A，Stone JH.A clinical overview of IgG4-related systemic disease[J]. Curr Opin Rheumatol，2011，23：57-66.

[5]Dahlgren M，Khosroshahi A，Nielsen GP，et al.Riedel's thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-related systemic disease spectrum[J]. Arthritis Care Res，2010，62：1312-1318.

編輯/張燕