摘 要：文章闡述了現(xiàn)行法規(guī)對質(zhì)量風(fēng)險管理的要求，描述如何有效實施風(fēng)險管理，并描述風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)及監(jiān)管過程中的要求，為制藥企業(yè)在GMP管理過程中如何實施質(zhì)量風(fēng)險管理提供方向。

關(guān)鍵詞：質(zhì)量風(fēng)險管理；GMP；質(zhì)量量度；風(fēng)險評估

近年來，隨著國內(nèi)國際GMP要求的不斷提高，藥品生產(chǎn)企業(yè)的生存競爭越來越激烈，而如何降低管理成本，實施有效的資源整合，推行科學(xué)管理，在日益殘酷的競爭中獲得一席之位，質(zhì)量風(fēng)險管理作為一種有效的方法和手段，在其中發(fā)揮著舉足輕重的作用。文章主要探討了GMP實施過程中風(fēng)險管理的實施和應(yīng)用，如何科學(xué)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理，消除風(fēng)險或降低風(fēng)險至進(jìn)行簡要分析。

1 質(zhì)量風(fēng)險管理的起源與發(fā)展

風(fēng)險管理被引入制藥業(yè)，最早源于FDA在2002年發(fā)布的《21世紀(jì)cGMP——一種基于分析的方法》，在此FDA首次正式提出在制藥行業(yè)中運用風(fēng)險管理方法；隨后在2005年11月19日，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了Q9：質(zhì)量風(fēng)險管理，為質(zhì)量風(fēng)險管理在藥物及其制劑的整個生命周期中的運用提出了基本原則和工具；2006年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了《符合藥品cGMP法規(guī)要求的質(zhì)量體系》指南文件，正式將風(fēng)險管理的理念引入到藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量系統(tǒng)中；2008年2月，歐盟將ICH Q9作為EU GMP附錄20“質(zhì)量風(fēng)險管理”收錄到GMP中；2010年9月，ISPE基準(zhǔn)指南第7卷《基于風(fēng)險分析的藥品生產(chǎn)》發(fā)布；2011年ISPE發(fā)布了《基于分析分析的調(diào)試和確認(rèn)》要求驗證活動的廣度和深度是基于風(fēng)險分析的結(jié)果確定的。

同時，中國GMP 2010版也將質(zhì)量風(fēng)險管理作為質(zhì)量管理中的單獨一節(jié)進(jìn)行了要求，在2015年提出的驗證與確認(rèn)的附錄中也強(qiáng)調(diào)了工藝驗證應(yīng)基于風(fēng)險評估的結(jié)果，GMP由最初對風(fēng)險評估提出關(guān)注階段上升為實施階段。

2 質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍

質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。它的基本宗旨就是“質(zhì)量源于設(shè)計”（Qulity by Design，QbD）的原則。風(fēng)險控制的目的是消除風(fēng)險或降低風(fēng)險至可接受水平。

風(fēng)險評估是保證穩(wěn)健的決策及決定工作的優(yōu)先次序的寶貴工具，但在實際工作中，它并不是使用在所有的情況。風(fēng)險評估不可以用于以下情況：（1）支持不適當(dāng)?shù)幕蛭茨茏駨腉MP要求和管理規(guī)定的操作或為其尋找合理理由；（2）替代科學(xué)或數(shù)據(jù)；（3）當(dāng)問題已經(jīng)很明顯，必須進(jìn)行糾正時；（4）作為一種延遲做出決定的手段；（5）為某一事先決定的結(jié)論尋找合理理由；（6）使變通方法合理化。

3 質(zhì)量風(fēng)險管理的實施過程

3.1 明確職責(zé)，組織團(tuán)隊

風(fēng)險評估是一項系統(tǒng)工程，它從來不是一個人或一個部門能獨立完成的。在風(fēng)險評估開始前，至少針對現(xiàn)行的風(fēng)險評估項目，組織合適的人員成立風(fēng)險評估小組是絕對有必要的。團(tuán)隊成員應(yīng)具有與系統(tǒng)、相關(guān)控制及客戶期望有關(guān)的知識，人員組成應(yīng)科學(xué)合理，必須明確小組成員間職責(zé)，保證項目高效運行。

3.2 啟動質(zhì)量風(fēng)險管理

當(dāng)啟動和計劃質(zhì)量風(fēng)險管理過程時，必須考慮以下步驟：保證在開展任何工作之前所有必要的風(fēng)險評估規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)到位；保證在評估之前已經(jīng)具備所有必要的文件；保證在評估之前成立適宜的風(fēng)險評估小組；管理并規(guī)劃所有要求的風(fēng)險評估會議。

3.3 質(zhì)量風(fēng)險評估與控制

風(fēng)險評估是整個風(fēng)險管理的重中之重，風(fēng)險的危害性應(yīng)該是基于發(fā)生的嚴(yán)重性、可能性與可檢測性綜合考量得出的。風(fēng)險評估應(yīng)包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價三個步驟。

風(fēng)險識別是指參考風(fēng)險問題或風(fēng)險描述，系統(tǒng)地利用信息來確定可能的危害（危險）因素的過程。這種信息可能包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、指導(dǎo)性的意見等事宜。風(fēng)險分析是對所關(guān)聯(lián)的已經(jīng)確認(rèn)的危害因素進(jìn)行估計，分析和描述風(fēng)險發(fā)生可能性的高低、風(fēng)險發(fā)生的條件。風(fēng)險評價是評估風(fēng)險對企業(yè)實現(xiàn)目標(biāo)的影響程度、風(fēng)險的價值等。

出于風(fēng)險評估的目的，下列幾個基本問題有助于清楚地確定風(fēng)險：（1）什么錯誤可能發(fā)生；（2）發(fā)生錯誤的可能性有多大；（3）如果發(fā)生了，會造成什么影響。

在上述確定風(fēng)險的過程中，可以從自然環(huán)境、員工或患者安全、按時完成某一項目或工作、質(zhì)量或法規(guī)符合性、部門或企業(yè)聲譽(yù)及財務(wù)等方面綜合考慮。

而針對上述識別的可能的風(fēng)險，風(fēng)險控制就可集中在以下問題：（1）風(fēng)險是否在可接受水平；（2）怎樣才能降低、控制和消除風(fēng)險；（3）在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么；（4）作為鑒定的風(fēng)險結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)。

3.4 質(zhì)量風(fēng)險回顧

質(zhì)量風(fēng)險管理是一個持續(xù)的、動態(tài)的管理過程，一旦某個風(fēng)險得以識別、評估，并采取行動，應(yīng)當(dāng)持續(xù)確認(rèn)采取的行動是否適當(dāng)，控制措施是否到位、有效，記錄能否準(zhǔn)確反映當(dāng)前狀態(tài)等。同時風(fēng)險也不是一成不變的，在風(fēng)險評估完成后，必須對風(fēng)險進(jìn)行定期的回顧，適時的調(diào)整管理策略，考慮新形勢下是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生，這樣才能保證質(zhì)量體系有序健康地運行。而風(fēng)險回顧的頻率必須與風(fēng)險級別相適應(yīng)。

4 質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)GMP實施過程中的應(yīng)用

4.1 質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)過程中的應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險管理理念貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，而對藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，除了上述談到的6種不適用的情況，其他各個環(huán)節(jié)均可以采用質(zhì)量風(fēng)險管理。

工藝變更方面，小的變更如人員的變動、包裝設(shè)計的變更、包裝形式的變更，大的變更如工藝條件的改變，生產(chǎn)流程的變動，配比/處方的改變等，都可以采用風(fēng)險管理，對重大變更則必須考慮可能帶來的系統(tǒng)性影響，風(fēng)險評估必須詳細(xì)。

日常的供應(yīng)商管理也可以采用風(fēng)險管理的方式，可以從供應(yīng)商信譽(yù)，歷史供貨情況，原料質(zhì)量情況，是否為關(guān)鍵物料，歷史趨勢進(jìn)行分析，確認(rèn)該供應(yīng)商的風(fēng)險等級，針對風(fēng)險等級低的供應(yīng)商可以適當(dāng)減少檢驗批次或?qū)嵭忻鈾z，減少工作量，提高工廠運行效率；對風(fēng)險等級高的供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格管理，加強(qiáng)檢驗，增加現(xiàn)場審計頻率等。供應(yīng)商的變更則主要考慮供應(yīng)物料是否為關(guān)鍵物料，原料質(zhì)量的改變是否會對產(chǎn)品質(zhì)量造成直接影響，注冊/法規(guī)的要求等方面的風(fēng)險。

在中國2010版GMP最新附錄確認(rèn)與驗證附錄中，還規(guī)定必須對運輸過程進(jìn)行確認(rèn)。該過程也可以采用質(zhì)量風(fēng)險管理，在評估過程中則應(yīng)考慮整個系統(tǒng)的生命周期費用、重復(fù)利用系統(tǒng)、特定環(huán)境下的存儲時間、產(chǎn)品存儲運輸中的可再利用系統(tǒng)的確定、產(chǎn)品儲存空間的要求、產(chǎn)品退回的費用、產(chǎn)品是否會在外界環(huán)境中暴露、整個系統(tǒng)的實用性情況、季節(jié)要求、運輸系統(tǒng)的復(fù)雜性、系統(tǒng)中可能發(fā)生的故障時間等問題。

4.2 監(jiān)管過程中的風(fēng)險管理

藥品生產(chǎn)從來不是一個孤立的過程，它必須和監(jiān)管緊密相連。生產(chǎn)企業(yè)要更好地生存，必須時刻把握監(jiān)管的風(fēng)向標(biāo)。去年FDA公布了質(zhì)量量度指南草案，是FDA用于評估制藥企業(yè)質(zhì)量體系的優(yōu)劣的新手段?？梢灶A(yù)見的是，在未來幾年，F(xiàn)DA檢察官就會根據(jù)本指南，在對中國制藥行業(yè)的檢查過程中，要求提供數(shù)據(jù)以評估被檢查企業(yè)的質(zhì)量體系水平；因此對于意圖開展國際認(rèn)證的中國制藥企業(yè)，這個指南的方向性作用還是很明顯的。

通過該指南，我們可以清楚地發(fā)現(xiàn)FDA希望看到工廠在日常生產(chǎn)中持續(xù)不斷甚至實時計算質(zhì)量量度，且量度范圍并不限于指南要求。工廠內(nèi)部使用的質(zhì)量量度是證明工藝持續(xù)處在受控狀態(tài)的工具，也即滿足工藝驗證第三階段“持續(xù)工藝確認(rèn)”（Continued Process Verification）的前提。

綜上所述，企業(yè)生產(chǎn)和法規(guī)監(jiān)管都離不開風(fēng)險管理，當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將風(fēng)險管理引入監(jiān)管過程的時候，監(jiān)管理念的改變說明監(jiān)管機(jī)構(gòu)對企業(yè)生產(chǎn)過程提出了進(jìn)一步的要求，監(jiān)管的理念必須指導(dǎo)生產(chǎn)理念，這樣才能更好的達(dá)到法規(guī)符合性，使企業(yè)長久生存。

參考文獻(xiàn)

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