黃 誠，張治業(yè)，鄧 淼，孫江濤，張建國

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·論著

預先使用抗甲狀腺藥物對放射性131I治療Graves病患者治愈時間的影響

黃 誠，張治業(yè)，鄧 淼，孫江濤，張建國

目的 觀察在接受放射性131I治療的Graves病患者中，預先使用抗甲狀腺藥物對其療效的影響。方法 回顧性選取2012年1月—2015年3月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的符合納入標準的Graves病患者129例，根據接受放射性131I治療前是否接受抗甲狀腺藥物治療分為治療組72例(接受過抗甲狀腺藥物治療)和未治療組57例(未接受抗甲狀腺藥物治療)，再根據甲狀腺放射性碘攝取率(RAIU)將治療組分為高攝取率(RAIU>30%)治療組25例、中攝取率(RAIU為10%～30%)治療組47例兩個亞組，將未治療組分為高攝取率未治療組19例、中攝取率未治療組38例兩個亞組。以接受放射性131I治療為起始點，隨訪至接受治療后1年。收集各組患者一般資料(性別、年齡、RAIU、放射性131I口服劑量)、治愈率、治愈時間。采用Pearson相關分析治療組、未治療組RAIU與治愈時間的相關性，采用Cox比例風險回歸模型分析Graves病患者治愈時間的影響因素，采用Log-rank檢驗比較治愈時間。結果 高攝取率治療組、中攝取率治療組、高攝取率未治療組、中攝取率未治療組治愈率分別為88.0%(22/25)、83.0%(39/47)、94.7%(18/19)、92.1%(35/38)；4組治愈率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=2.598，P=0.458)。高攝取率治療組、中攝取率治療組、高攝取率未治療組、中攝取率未治療組治愈時間分別為(141±7) d、(190±9) d、(94±6) d、(122±6)d，高攝取率未治療組治愈時間短于高攝取率治療組，中攝取率未治療組治愈時間短于中攝取率治療組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為23.433、41.609，P<0.001)。治療組、未治療組治愈時間均與RAIU呈正相關(r值分別為0.954、0.972，P<0.05；R2分別為0.910、0.944)。放射性131I治療前使用抗甲狀腺藥物〔RR=0.105,95%CI=(0.062,0.180)〕是Graves病患者治愈時間的影響因素(P<0.05)，年齡〔RR=1.163,95%CI=(0.818，1.655)〕、性別〔RR=1.001,95%CI=(0.970，1.034)〕、RAIU〔RR=0.994,95%CI=(0.972，1.016)〕不是Graves病患者治愈時間的影響因素(P>0.05)。高攝取率治療組和高攝取率未治療組、中攝取率治療組和中攝取率未治療組治愈時間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為7.360、8.365,P<0.05)。結論 預先使用抗甲狀腺藥物會延長放射性131I治療Graves病患者的治愈時間，其中高RAIU的患者治愈時間更長。

Graves眼??；碘；抗甲狀腺藥；治療結果

黃誠，張治業(yè)，鄧淼，等.預先使用抗甲狀腺藥物對放射性131I治療Graves病患者治愈時間的影響[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(33)：4056-4060.[www.chinagp.net]

HUANG C,ZHANG Z Y，DENG M,et al.Effects of using anti-thyroid drugs in advance on the cure time of patients with Graves′ disease who received131I radioactive therapy[J].Chinese General Practice，2016，19(33)：4056-4060.

抗甲狀腺藥物、甲狀腺部分切除術、放射性131I已經成為治療Graves病的主要手段[1]，盡管對抗甲狀腺藥物、甲狀腺功能亢進癥的病因、放射性131I的劑量方案、放射性碘攝取率(RAIU)和甲狀腺體積及質量等相關因素進行了大量研究[2-4]，但仍未發(fā)現可靠的獨立危險因素可以預測治療結果。此外已有研究證明抗甲狀腺藥物的預先使用會減弱Graves病患者放射性131I治療時的RAIU[5]。

目前對于放射性131I治療的最佳劑量尚未達成共識，使用固定劑量法雖然較為簡便，且一次性緩解率高，但臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率也較高，因此臨床普遍根據甲狀腺大小、放射性和有效吸收t1/2來調整放射性131I的使用劑量[6]。多數研究表明放射性131I治療療效與抗甲狀腺藥物服用劑量和高RAIU有關[7-8]。本研究采用個體化劑量法給予放射性131I治療，評價預先使用抗甲狀腺藥物治療對患者治愈時間的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)結合臨床表現和實驗室檢查結果明確診斷為Graves??；(2)入組患者在給予放射性131I治療前均停止接觸含碘食物和藥物；(3)年齡>18歲，RAIU>10%；(4)具有完善的臨床及隨訪資料[9]。排除標準：(1)有甲狀腺相關手術史者；(2)心、肺嚴重疾病者。

1.2 一般資料 回顧性選取2012年1月—2015年3月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的符合納入標準的Graves病患者129例，其中男66例，女63例；年齡22～59歲。根據接受放射性131I治療前是否接受抗甲狀腺藥物治療分為治療組72例(接受過抗甲狀腺藥物治療)和未治療組57例(未接受抗甲狀腺藥物治療)，再根據甲狀腺RAIU將治療組分為高攝取率(RAIU>30%)治療組25例、中攝取率(RAIU為10%～30%)治療組47例兩個亞組，將未治療組分為高攝取率未治療組19例、中攝取率未治療組38例兩個亞組。治療組在給予放射性131I治療時已停止服用抗甲狀腺藥物，其中28例服用甲巰咪唑(MMI)者停藥時間>3 d，44例服用丙硫氧嘧啶(PTU)者停藥時間>2周。

1.3 治療 放射性131I口服劑量：放射性131I口服劑量(MBq)=計劃用量(MBq/g)×甲狀腺質量(g)/甲狀腺最高24 h RAIU。每克甲狀腺組織的計劃用量2.90～4.44 MBq，每例患者的計劃服用劑量可根據其具體情況進行適當調整。24 h RAIU測定[9]：服藥后24 h分別測定本底計數率、標準源計數率及甲狀腺部位計數率，按下列公式計算出不同時間的RAIU。RAIU=〔甲狀腺部位計數率(計數/min)-本底計數率(計數/min)〕/〔標準源計數率(計數/min)-本底計數率(計數/min)〕×100%。

1.4 判定標準 臨床治愈標準：放射性131I治療3個月后甲狀腺功能亢進癥狀明顯減輕或治愈，治療6個月后甲狀腺功能亢進癥狀消失、甲狀腺功能指標恢復至參考范圍，1年內復查甲狀腺功能正常。治愈時間為接受放射性131I治療開始時間到甲狀腺功能亢進癥狀治愈時間。

1.5 隨訪 以接受放射性131I治療為起始點，隨訪至治療后1年，期間每3個月復查甲狀腺功能1次。

2 結果

2.1 4 組患者一般資料比較 4組患者性別、年齡、放射性131I口服劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；4組患者RAIU比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information among four groups

2.2 4組患者治愈率比較 高攝取率治療組治愈率為88.0%(22/25)，中攝取率治療組治愈率為83.0%(39/47)，高攝取率未治療組治愈率為94.7%(18/19)，中攝取率未治療組治愈率為92.1%(35/38)；4組治愈率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.598，P=0.458)。

2.3 4組患者治愈時間比較 高攝取率治療組、中攝取率治療組、高攝取率未治療組、中攝取率未治療組治愈時間分別為(141±7)、(190±9)、(94±6)、(122±6)d，4組治愈時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=994.43，P<0.001)；其中高攝取率未治療組治愈時間短于高攝取率治療組，中攝取率未治療組治愈時間短于中攝取率治療組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為23.433、41.609，P<0.001)。

2.4 治療組和未治療組RAIU與治愈時間的關系 治療組、未治療組治愈時間均與RAIU呈正相關(r值分別為0.954、0.972，P<0.05；R2分別為0.910、0.944，見圖1)。

注：RAIU=放射性碘攝取率

圖1 治愈時間與RAIU關系的散點圖

Figure 1 Scatter plot of relationship between cure time and RAIU

2.5 Graves病患者治愈時間影響因素的Cox比例風險回歸模型分析 以治愈時間(賦值：實測值)為因變量，以性別(賦值：男=0，女=1)、年齡(賦值：實測值)、RAIU(賦值：實測值)、放射性131I治療前使用抗甲狀腺藥物情況(賦值：是=0，否=1)為自變量進行Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，放射性131I治療前使用抗甲狀腺藥物是Graves病患者治愈時間的影響因素(P<0.05)，性別、年齡、RAIU不是Graves病患者治愈時間的影響因素(P>0.05，見表2)。

2.6 不同治療方式對患者治愈時間的影響 Log-rank檢驗結果顯示，高攝取率治療組和高攝取率未治療組治愈時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.360,P=0.007，見圖2)；中攝取率治療組和中攝取率未治療組治愈時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.365,P=0.009，見圖3)。

3 討論

放射性131I已廣泛應用于Graves病的臨床治療，但關于治療劑量仍未達成共識。目前臨床上主要包括固定劑量法、半固定劑量法以及個體化劑量法，CATARGI等[10]回顧性分析了100例Graves病患者的臨床資料，發(fā)現在選用個體化劑量(2～3 mCi)法后74%的患者治療失敗。而另一項研究中對比分析了2種固定劑量法的放射性131I治療效果，結果顯示治療有效性和治愈時間上無差異[6]。LEWIS等[11]觀察了449例采用550 MBq單一劑量放射性131I治療的甲狀腺功能亢進癥患者，結果發(fā)現93.3%的患者治療有效，但其中74.4%的患者后續(xù)出現甲狀腺功能減退癥，僅18.9%的患者甲狀腺功能正常。甲狀腺功能減退癥是反射性131I治療不可避免的不良反應，因此選用合理劑量的放射性131I治療是首選策略。本研究采用個體化劑量法給予放射性131I治療，結果顯示，治療組治愈率為84.7%(61/72)，未治療組治愈率為93.0%(53/57)，與選用相似劑量的研究結果一致[12-13]。由于患者病情、個體體質不同以及對于24 h RAIU測定方式的逐步優(yōu)化和改進，更多的研究證實給予個體化劑量法治療Graves病患者可明顯降低其甲狀腺功能減退癥發(fā)生率和甲狀腺功能亢進癥復發(fā)率等[13]。

表2 Graves病患者治愈時間影響因素的Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Cox proportional hazard regression model analysis of influencing factors for cure time among patients with Graves disease

圖2 高攝取率未治療組和高攝取率治療組治愈時間比較

Figure 2 Comparison of the cure time between the high uptake rate untreated group and the high uptake rate treatment group

圖3 中攝取率未治療組和中攝取率治療組治愈時間比較

Figure 3 Comparison of the cure time between the middle uptake rate untreated group and the middle uptake rate treatment group

本研究結果顯示，高攝取率未治療組治愈時間短于高攝取率治療組，中攝取率未治療組治愈時間短于中攝取率治療組，表明預先使用抗甲狀腺藥物會降低Graves病患者放射性131I治療的有效性，導致治愈時間延長，與既往研究結果相同[14-16]。治愈時間的延長主要是由于抗甲狀腺藥物可減弱放射性131I的吸收并阻礙其有機化作用，導致放射性131I t1/2縮短和吸收劑量減少[17]。本研究中所有入組患者在給予放射性131I治療前停止接觸含碘食物及藥物，避免了除藥物作用以外的其他因素影響碘的吸收。

有研究認為RAIU<10%的患者放射性131I治療效果明顯差于RAIU>30%的患者[18]。亦有研究認為低RAIU的患者放射性131I的治愈率較高[19-20]。本研究結果顯示，治療組、未治療組治愈時間均與RAIU呈正相關，而本研究為回顧性研究，因此結果有待進一步研究。

有研究顯示，抗甲狀腺藥物的預先使用和RAIU均可降低甲狀腺濾泡敏感性[21]。本研究對Graves病患者治愈時間的影響因素進行Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，放射性131I治療前使用抗甲狀腺藥物是Graves病患者治愈時間的影響因素，性別、年齡、RAIU不是Graves病患者治愈時間的影響因素。Log-rank檢驗結果顯示，高攝取率治療組治愈時間長于高攝取率未治療組，中攝取率治療組治愈時間長于中攝取率未治療組，表明盡管RAIU不是影響Graves病患者治愈時間的獨立因素，但是當結合預先使用抗甲狀腺藥物時其治愈時間明顯延長。

本研究可能存在部分混雜因素如放射性131I的生物動力學、甲狀腺體積等，因此仍需大量的后續(xù)前瞻性研究來證實本研究結果。

綜上所述，預先使用抗甲狀腺藥物會延長放射性131I治療Graves病患者的治愈時間，且如果患者本身RAIU較高，則其治愈時間的延長會更明顯。

作者貢獻：黃誠進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；張治業(yè)、鄧淼、孫江濤進行評估、資料收集；張建國進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Effects of Using Anti-thyroid Drugs in Advance on the Cure Time of Patients with Graves′ Disease Who Received131I Radioactive Therapy

HUANGCheng,ZHANGZhi-ye，DENGMiao,SUNJiang-tao，ZHANGJian-guo.NuclearMedicineDepartment，theFirstAffiliatedHospitalofHe′nanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471000，China

Correspondingauthor:HUANGCheng,NuclearMedicineDepartment，theFirstAffiliatedHospitalofHe′nanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471000，China；E-mail：309668894@qq.com

Objective To investigate the effects of using anti-thyroid drugs in advance on the cure time of patients with Graves disease who received131I radioactive therapy.Methods 129 cases of Graves disease who were treated in the First Affiliated Hospital of He′nan University of Science and Technology from January 2012 to March 2015,were selected as study subjects retrospectively,cases were in accordance with the inclusive criteria.Patients were divided into treatment group(72 cases,treated by anti-thyroid drugs)and untreated group(57 cases,not treated by anti-thyroid drugs)according to whether treated by anti-thyroid drugs before131I radioactive therapy.Patients in treatment group were divided into two subgroups based on the level of RAIU:high uptake rate treatment group (25 cases,RAIU>30%) and middle uptake rate treatment group (47 cases,RAIU was 10%-30%).And patients in untreated group were also divided into two subgroups based on the level of RAIU:high uptake rate untreated group (19 cases)and middle uptake rate untreated group (38 cases)untreated.The date of treatment with131I radioactive was the start time point,cases were followed up for 1 year after treatment.The general information (gender,age,RAIU,dose of131I radioactive),cure rate,and cure time of patients were collected.The correlation between RAIU and cure time among treatment group and untreated group were analyzed by Pearson correlation analysis,respectively.The influencing factors for the cure time of Graves′ disease were analyzed by Cox proportional hazards regression model analysis,the Log-rank test was used to compare the cure time.Results The cure rate in high uptake rate treatment group,middle uptake rate treatment group,high uptake rate untreated group and middle uptake rate untreated group was 88.0% (22/25),83.0% (39/47),94.7% (18/19) and 92.1% (35/38) respectively.There were no significant differences in cure rate in four groups (χ2=2.598,P=0.458).The cure time of high uptake rate treatment group,middle uptake rate treatment group,high uptake rate untreated group and middle uptake rate untreated group was (141±7)d,(190±9)d,(94±6)d and (122±6)d，respectively.The cure time of high uptake rate untreated group was significant shorter than that of high uptake rate treatment group (t=23.433，P<0.001),the cure time of middle uptake rate untreated group was significant shorter than that of middle uptake rate treatment group (t=41.609，P<0.001).The cure time was positive correlated to RAIU among treatment group (r=0.954,P<0.05,R2=0.910) and untreated group (r=0.972,P<0.05,R2=0.944),respectively.Using anti-thyroid drugs before131I radiocative therapy was the independent factor influencing the cure time of Graves′ disease 〔RR=0.105,95%CI=(0.062,0.180),P<0.05〕,age 〔RR=1.163,95%CI=(0.818,1.655)〕,gender 〔RR=1.001,95%CI=(0.970,1.034)〕 and RAIU 〔RR=0.994,95%CI=(0.972,1.016)〕 were not the independent factors influencing the cure time of Graves′ disease (P>0.05).There was significant difference in the cure time between high uptake rate treatment group and high uptake rate untreated group (χ2=7.360,P<0.05),between middle uptake rate treatment group and middle uptake rate untreated group (χ2=8.365,P<0.05).Conclusion Using anti-thyroid drugs before131I radioactive therapy can prolong the cure time of patients with Graves′ disease,patients with higher RAIU gain longer cure time.

Graves ophthalmopathy；Iodine；Antithyroid agents；Treatment outcome

471000河南省洛陽市，河南科技大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科

黃誠，471000河南省洛陽市，河南科技大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科；E-mail:309668894@qq.com

R 771.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.33.007

2016-05-25；

2016-09-21)