徐榮，趙紅霞，張虹，劉世英，劉俊茹，蔡友治

（1.天津市第四中心醫(yī)院婦產科，天津 300140；2.天津市中心婦產科醫(yī)院婦瘤科，天津 300199；3.浙江省第一醫(yī)院骨科，浙江 杭州 310003）

臨床論著

早期宮頸癌不良預后與淋巴結比率的相關性研究*

徐榮1，趙紅霞1，張虹2，劉世英1，劉俊茹1，蔡友治3

（1.天津市第四中心醫(yī)院婦產科，天津 300140；2.天津市中心婦產科醫(yī)院婦瘤科，天津 300199；3.浙江省第一醫(yī)院骨科，浙江 杭州 310003）

目的探討淋巴結比率對早期宮頸癌患者預后的意義。方法回顧性分析2007年1月-2010年6月該院收治的80例宮頸癌患者的臨床資料。比較患者不同淋巴結比率（LNR）的無進展生存期（PFS）（LNR≤0.066或＞0.066）和總生存期（OS）（LNR≤0.0766或＞0.076）的差異。對可能影響患者PFS和OS的病理參數(shù)，包括浸潤深度（≤11 mm或＞11 mm）、切緣（陽性或陰性）、放療（有或無）、化療（有或無）及LNR進行比較。結果LNR≤0.066患者的無復發(fā)生存率下降較LNR＞0.066患者緩慢。而LNR≤0.076患者的生存率下降較＞0.076患者緩慢。經多因素分析，可知切緣陽性和LNR＞0.066為較差PFS的危險因素（HR=3.932和2.957，P=0.001和0.012）。切緣陽性和LNR＞0.076為較差OS的危險因素（HR=5.191和2.942，P=0.002和0.021），而輔助放射治療則與較好的OS相關，為保護因素（HR=0.175，P=0.015）。結論較高的LNR與患者的不良預后密切相關。切緣陽性為患者不良預后的危險因素，對于該類患者應給與更多的重視。

淋巴結比率；早期宮頸癌；預后

目前普遍認可，采用根治性子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結清掃術即可使早期宮頸癌患者獲得良好的預后，但是部分患者有切緣陽性、淋巴結轉移等因素的存在，仍有較高的復發(fā)風險[1]。其中淋巴結轉移是影響患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）的獨立因素[2]。因此，了解患者的淋巴結的轉移情況對評估患者預后和制定早期宮頸癌患者的輔助治療有重要意義。陽性淋巴結占總切除淋巴結的比率，即淋巴結比率（lymph node ratio，LNR），已被證實是胰腺癌、胃癌、乳腺癌等癌癥患者生存情況的獨立預測因素[3]。如今越來越多的醫(yī)師使用LNR評估婦科惡性腫瘤的預后。以往也有研究報道，LNR與宮頸癌患者的生存情況的關系，但由于入選患者包含各個分期和術前接受過放化療的患者，使其結果受到懷疑[4]。因此，本研究僅對早期宮頸癌患者的LNR與PFS和OS，以及LNR與切緣陽性等重要病理因素的相關性進行分析，了解LNR對早期宮頸癌患者預后評估的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月-2010年6月本院收治的80例宮頸癌患者的臨床資料。入選標準如下[5]：①經病理檢查確診為宮頸癌；②按國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標準為ⅠA～ⅡB；③接受廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結清除術；④術前經CT、胸片等檢查排除腹腔、肺部等遠處轉移；⑤首次治療即在本院進行且臨床病例資料完整；⑥隨訪時間＞5年；⑦無合并其他惡性腫瘤或嚴重肝、腎功能異常等疾?。虎酂o腹部手術史或放療、化療病史。

1.2 方法

患者的手術方式均為廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結清除術[6]。盆腔淋巴結清除術的切除范圍：上邊界為髂內動脈和髂外動脈相交處上約3 cm；下邊界為旋髂深靜脈與髂外動脈交叉處；外側邊界清除至腰肌的表面；而內側邊界則達輸尿管；底部清除至閉孔神經的表面[7]。手術整塊切除淋巴結包括雙側閉孔淋巴結、髂總淋巴結、髂外淋巴結、髂內淋巴結及腹股溝深淋巴結5組。切除的淋巴結送病理科進行檢查。對術后病理提示切緣陽性、淋巴結轉移陽性、宮旁浸潤等復發(fā)高危因素存在的患者給予術后放療和/或化療等輔助治療[8]。

根據(jù)病理檢驗結果計算患者的LNR，依據(jù)FLEMING等[9]的報道，按最佳LNR分界點，對患者的PFS（LNR≤0.066或＞0.066）和OS（LNR≤0.076或＞0.076）進行比較。對可能影響患者PFS和OS的病理參數(shù)，包括浸潤深度（≤11 mm或＞11 mm）、切緣（陽性或陰性）、放療（有或無）、化療（有或無）及LNR進行比較，了解危險因素[9]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，用Kaplan-Meier法對不同LNR患者的PFS和OS進行比較。用Log-Rank檢驗分析比較不同病理參數(shù)劃分的患者5年PFS和OS比率的差異，將差異有統(tǒng)計學意義的因素進一步用Cox回歸模型進行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同LNR患者的PFS和OS

對患者按LNR≤0.066或＞0.066進行劃分，并將PFS進行繪圖，可見LNR≤0.066患者的無復發(fā)生存率下降較LNR＞0.066患者緩慢。而按照LNR≤0.076或＞0.076將患者進行劃分，并把其OS進行繪圖，可見LNR≤0.076患者生存率下降較＞0.076患者緩慢。見圖1、2。

圖1 不同LNR患者的PFS

圖2 不同LNR患者的OS

2.2 影響宮頸癌PFS和OS的病理因素

對患者的浸潤深度、切緣是否陽性、是否放療或化療、LNR等病理參數(shù)進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)浸潤深度＞11 mm、切緣陽性和LNR＞0.066為較差PFS的影響因素（P=0.048、0.014和0.000），切緣陽性、無放療、LNR＞0.076均為較差OS的影響因素（P=0.010、0.007和0.001）。見表1。

表1 患者一般資料

表2 宮頸癌患者PFS和OS影響因素的單因素分析

以浸潤深度＞11 mm、切緣陽性和LNR＞0.066為自變量，PFS為因變量進行多因素分析，顯示只有切緣陽性和LNR＞0.066確定為較差PFS的危險因素（HR=3.932和2.957，P=0.001和0.012）。以切緣陽性、放療、LNR＞0.076為自變量，OS為因變量進行多因素分析，顯示切緣陽性和LNR＞0.076為較差OS的危險因素（HR=5.191和2.942，P=0.002和0.021），而輔助放射治療則與較好的OS相關，為保護因素（HR=0.175，P=0.015）。見表2、3。

表3 宮頸癌患者PFS和OS影響因素的多因素分析

3 討論

淋巴結是否有轉移對腫瘤患者進行準確的預后評估極其重要。有研究表明，淋巴結轉移是影響早期宮頸癌患者PFS和OS的一個重要因素[10]。但是以往對于淋巴結轉移與早期宮頸癌預后的回顧性分析多注重于是否有淋巴結陽性、轉移至腹主動脈淋巴結旁淋巴結鏈的數(shù)量等[11-13]。但有研究對婦科腫瘤進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨著陽性淋巴結的數(shù)目增加，復發(fā)的風險并無增加，對ⅠB期鱗狀細胞子宮癌的患者進行的研究，顯示在1、2和≥3個陽性淋巴結患者的復發(fā)風險比較，差異無統(tǒng)計學意義[14]。由于陽性淋巴結數(shù)量的確定受手術切除及病理診斷等因素影響，而有較大誤差，如果清除的淋巴結數(shù)量較少，會導致無法準確計算陽性淋巴結的數(shù)量或是對腫瘤進行明確分期[15]。所以越來越多醫(yī)師使用LNR對腫瘤患者的預后進行評估。以往有研究報道LNR與宮頸癌患者的生存情況，但由于入選患者包含各個分期和術前接受過放化療的患者，晚期患者的入選可能影響其有關預后的研究結果[16]。因此本研究選取早期宮頸癌且術前并未接受放、化療等治療的患者，以觀察LNR對早期宮頸癌患者預后的評估作用。

本研究結果顯示，LNR≤0.066患者的無復發(fā)生存率下降較LNR＞0.066患者緩慢。而LNR≤0.076患者的生存率下降較LNR＞0.076患者緩慢。經多因素分析，得到切緣陽性和LNR＞0.066為較差PFS的危險因素。切緣陽性和LNR＞0.076為較差OS的危險因素，而輔助放射治療則與較好的OS相關?？梢娫冖?、Ⅱ期宮頸癌患者中，LNR的高者復發(fā)風險較高，術后的生存時間也較低。以往有報道對非小細胞肺癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)隨著患者LNR的升高，3年OS和PFS均降低[15]?？梢奓NR的高低與腫瘤患者的預后密切相關。手術時，應避免過多手術范圍太大造成術后嚴重并發(fā)癥。如果患者的病變嚴重，累及周圍組織的范圍則較大，發(fā)生切緣陽性的概率會相應地增大。切緣陽性則病灶殘留的概率較大，而切緣陽性又是宮頸疾病術后復發(fā)的危險因素，因而切緣陽性是患者較差PFS和OS的危險因素，這也提示手術者在確定手術范圍時應充分考慮患者的病變范圍，盡量在不過多切除導致嚴重并發(fā)癥的同時，徹底切除病灶。而輔助放療可在術后彌補手術治療的不足，尤其對于病灶清除有所殘留的患者可達到術后繼續(xù)治療的目的，抑制殘留病灶繼續(xù)生長，延長患者的生存時間。因此本研究中輔助放療有助于患者獲得較好的OS。

本研究著重于LNR對PFS和OS的影響，以及影響預后的相關病理因素，對于圍手術期的并發(fā)癥并未進行統(tǒng)計分析，尤其輔助放化療的患者術后并發(fā)癥可能較多，會對患者的術后生活質量產生較大的影響，這是本研究的局限性，進一步研究可對圍手術期的并發(fā)癥及患者術后的生活質量評估進行統(tǒng)計分析。且本研究為回顧性分析，病例數(shù)有限，今后筆者將進一步開展更多病例的前瞻性研究，為了解LNR對患者的預后評估作用及制定輔助治療等方面提供更好的依據(jù)。

綜上所述，較高的LNR與患者不良預后密切相關，切緣陽性為患者不良預后的危險因素，對于該類患者應給與更多的重視。

[1]ZHANG W,TIAN X,MUMTAHANA F,et al.The existence of Th22,pure Th17 and Th1 cells in CIN and cervical cancer along with their frequency variation in different stages of cervical cancer[J].BMC Cancer,2015,15(1):717.

[2]陶久梅,王艷,朱姝,等.甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移規(guī)律及影響因素分析[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,12:859-861.

[3]LEE C C,HO H C,SU Y C,et al.The prognostic ability of log odds of positive lymph nodes in oral cavity squamous cell carcinoma[J].Medicine(Baltimore),2015,94(27):DOI:10.1097/MD.00 00000000001069.

[4]CHEN Y,ZHANG L,TIAN J,et al.Significance of the absolute number and ratio of metastatic lymph nodes in predicting postoperative survival for the International Federation of Gynecology and Obstetrics stage IA2 to IIA cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(1):157-163.

[5]陳杰,江波,王平.宮頸癌放射治療進展[J].國際腫瘤學雜志, 2014,41(3):223-225.

[6]CHONG G O,JEONG S Y,PARK S H,et al.Comparison of the prognostic value of f-18 pet metabolic parameters of primary tumors and regional lymph nodes in patients with locally advanced cervical cancer who are treated with concurrent chemoradiotherapy[J].PLoS One,2015,10(9):23.

[7]李燕,王鑾虹,朱安娜,等.ⅠB1～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結轉移的分布特點及其對預后的影響[J].實用婦產科雜志,2013,29(8): 598-602.

[8]ALFARO K M,GAGE J C,ROSENBAUM A J,et al.Factors affecting attendance to cervical cancer screening among women in the paracentral region of El salvador:a nested study within the CAPE HPV screening program[J].BMC Public Health,2015,15(1): 1058.

[9]FLEMING N D,FRUMOVITZ M,SCHMELER K M,et al.Significance of lymph node ratio in defining risk category in nodepositive early stage cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2015,136(1): 48-53.

[10]HENDERSON M A,BURMEISTER B H,AINSLIE J,et al.Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy(ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3,randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol,2015,16(9):1049-1060.

[11]魏林珍,王海琳,錄亞鵬,等.中國人群HLA-DRB1基因多態(tài)性與宮頸癌易感性的Meta分析[J].實用預防醫(yī)學,2014,21(3):264-267.

[12]楊霞,李玉芝.宮頸癌術后輔助放化療的研究進展[J].中華全科醫(yī)學,2014,8:1319-1321.

[13]LEISCHING G,LOOS B,BOTHA M,et al.Bcl-2 confers survival in cisplatin treated cervical cancer cells:circumventing cisplatindose-dependenttoxicityandresistance[J].JTransl Med,2015,13(1):328.

[14]CHEN Y,ZHANG L,TIAN J,et al.Combining the negative lymphnodes count withthe ratio of positiveandremoved lymph nodes can better predict the postoperative survival in cervical cancer patients[J].Cancer Cell Int,2013,13(1):6.

[15]李躍,孫冰生,張真發(fā),等.非小細胞肺癌淋巴結陽性率與預后的臨床分析[J].中華醫(yī)學雜志,2011,91(24):1682-1686.

[16]SUZUKI K,SHINBO A,HANDO M,et al.Management of cervical cancer stageⅠB during pregnancy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2015,42(9):1123-1125.

（童穎丹 編輯）

Relationship between poor prognosis of early cervical cancer and lymph node ratio*

Rong Xu1,Hong-xia Zhao1,Hong Zhang2,Shi-ying Liu1,Jun-ru Liu1,You-zhi Cai3
(1.Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Forth Center Hospital,Tianjin 300140, China;2.Department of Gynecological Tumors,Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics,Tianjin 300199,China;3.Department of Orthopedics,the First People's Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou,Zhejiang 310003,China)

Objective To explore the significance of lymph node ratio(LNR)in the prognosis of patients with early-stage cervical cancer.Methods Clinical data of eighty patients with cervical cancer treated in our hospital from January 2007 to June 2010 were analyzed retrospectively.The differences in progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)in the patients with different lymph node ratios were compared. Pathological parameters influencing patients'PFS and OS,including the depth of invasion(≤11 mm or＞11 mm),margin(positive or negative),radiotherapy(yes or no),chemotherapy(yes or no)and LNR were compared.Results The decline of recurrence-free survival in the patients with LNR≤0.066 was significantly slower than that of the patients with LNR＞0.066.The decline of survival rate in the patients with LNR≤0.076 was significantly slower than that of the patients with LNR＞0.076.By multifactor analysis,positive margin and LNR＞0.066 were the risk factors for low PFS(HR=3.932 and 2.957 respectively;P=0.001 and 0.012 respectively).Positive margin and LNR＞0.076 were the risk factors for low OS(HR=5.191 and 2.942 respectively;P=0.002 and 0.021 respectively);whereas adjuvant radiation therapy was associated with high OS,which was a protective factor(HR=0.175,P=0.015).Conclusions Higher LNR is closely related to the poor prognosis of the patients with early-stage cervical cancer.Positive margin is a risk factor for thepoor prognosis of the patients.More attention should be paid to the patients with positive margin. Keywords:lymph node ratio;early-stage cervical cancer;prognosis

R737.33

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.016

1005-8982（2016）23-0077-05

2016-05-19

國家自然科學青年基金（No：81201395）