張 莉，馬巖萍，蔣 升

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·論著·

血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者25羥維生素D3與胰島素樣生長因子Ⅰ水平分析及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究

張 莉，馬巖萍，蔣 升

背景 糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)嚴(yán)重危害糖尿病患者視功能，但其發(fā)病機(jī)制尚有許多不明之處。目的 檢測并分析血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病(T2DM)患者25羥維生素D3〔25(OH)D3〕水平、胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平，探討其與DR的關(guān)系。方法 回顧性選取2012年1月—2015年6月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及武警新疆總隊(duì)醫(yī)院收治且隨訪3年臨床資料齊全的T2DM患者128例，患者3年內(nèi)血糖控制均達(dá)標(biāo)，根據(jù)2002年《糖尿病視網(wǎng)膜病變新的國際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》將患者分為眼底造影正常患者(對(duì)照組)74例、非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)患者(NPDR組)31例、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)患者(PDR組)23例。收集并比較3組患者的一般資料〔包括性別、年齡、糖尿病病程、腹圍、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)〕及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括生長激素(GH)、IGF-Ⅰ、空腹血糖(FPG)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h血糖(2 hPG)、餐后2 h C肽(2 hC-P)、25(OH)D3、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)及尿微量清蛋白〕，并采用多因素Logistic回歸分析T2DM患者發(fā)生DR的影響因素。結(jié)果 3組患者性別、年齡、腹圍、BMI、SBP、DBP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組和NPDR組患者糖尿病病程短于PDR組(P<0.05)。3組患者FPG、2 hPG、TG、HDL-C、TC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PDR組患者GH、IGF-Ⅰ、LDL-C、尿微量清蛋白水平均高于對(duì)照組和NPDR組患者，F(xiàn)C-P、2 hC-P、25(OH)D3水平均低于對(duì)照組和NPDR組患者(P<0.05)；NPDR組患者25(OH)D3水平低于對(duì)照組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病病程〔OR=1.811,95%CI(1.270，2.632)〕、IGF-Ⅰ〔OR=1.211,95%CI(1.121，1.380)〕、FC-P〔OR=1.049,95%CI(1.012，1.098)〕、25(OH)D3〔OR=1.788,95%CI(1.072，2.102)〕和尿微量清蛋白〔OR=4.137,95%CI(1.455,11.211)〕是T2DM患者發(fā)生DR的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。結(jié)論 除糖尿病病程、SBP、LDL-C、FC-P及尿微量清蛋白等常見危險(xiǎn)因素外，血清25(OH)D3水平偏低及血清IGF-Ⅰ水平偏高也與DR有關(guān)，這可能是T2DM患者DR進(jìn)展的機(jī)制之一。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿病，2型；骨化二醇；胰島素樣生長因子Ⅰ

張莉，馬巖萍，蔣升.血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者25羥維生素D3與胰島素樣生長因子Ⅰ水平分析及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(33)：4046-4050.[www.chinagp.net]

ZHANG L,MA Y P,JIANG S.Analysis of the level of 25 hydroxy vitamin D3and insulin-like growth factor Ⅰ in well-controlled type 2 diabetes and the association between them and diabetic retinopathy[J].Chinese General Practice，2016，19(33)：4046-4050.

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是常見的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，目前，比較明確的危險(xiǎn)因素主要有糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和尿微量清蛋白等[1]。但以上危險(xiǎn)因素均不能完全解釋DR的發(fā)生和發(fā)展。部分研究結(jié)果顯示，血清25羥維生素D3〔25(OH)D3〕水平下降和血清胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平升高與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系[2-3]。本研究通過分析血糖控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病(T2DM)患者并發(fā)不同程度DR時(shí)，其25(OH)D3、IGF-Ⅰ水平變化，并分析二者與DR的關(guān)系，以期探討DR新的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO制定的T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者根據(jù)醫(yī)院內(nèi)分泌科制定的T2DM治療方案〔參照中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[5]〕連續(xù)治療3年，且治療期間遵醫(yī)囑用藥并配合隨訪，近半年未更換居住環(huán)境；(2)3年中每年至少測定HbA1c1次，且均≤7.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并2級(jí)及以上高血壓者；(2)存在垂體及甲狀腺功能異常者；(3)明確診斷肝臟疾病或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平高于參考范圍2倍及以上者；(4)心、肺、腎、腦等重要臟器功能異常者及口服影響生長激素(GH)藥物者；(5)每周出現(xiàn)明確的低血糖患者；(6)口服鈣劑及維生素D抑制劑者；(7)有眼底造影禁忌證者。

1.2 研究對(duì)象 回顧性選取2012年1月—2015年6月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及武警新疆總隊(duì)醫(yī)院收治且隨訪3年臨床資料齊全的T2DM患者128例，患者3年內(nèi)血糖控制均達(dá)標(biāo)，其中男78例，女50例；平均年齡(57.4±11.2)歲；平均病程(12.7±3.2)年。患者均行眼底造影檢查，并根據(jù)2002年《糖尿病視網(wǎng)膜病變新的國際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[6]將患者分為眼底造影正常患者(對(duì)照組)74例、非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)患者(NPDR組)31例、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)患者(PDR組)23例。

1.3 方法 收集并比較3組患者的一般資料〔包括性別、年齡、糖尿病病程、腹圍、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)〕及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括GH、IGF-Ⅰ、空腹血糖(FPG)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h血糖(2 hPG)、餐后2 h C肽(2 hC-P)、25(OH)D3、LDL-C、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)及尿微量清蛋白〕，并采用多因素Logistic回歸分析T2DM患者發(fā)生DR的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者性別、年齡、腹圍、BMI、SBP、DBP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者糖尿病病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中對(duì)照組和NPDR組患者糖尿病病程短于PDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 3組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 3組患者FPG、2 hPG、TG、HDL-C、TC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者GH、IGF-Ⅰ、FC-P、2 hC-P、25(OH)D3、LDL-C、尿微量清蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中PDR組患者GH、IGF-Ⅰ、LDL-C、尿微量清蛋白水平均高于對(duì)照組和NPDR組患者，F(xiàn)C-P、2 hC-P、25(OH)D3水平均低于對(duì)照組和NPDR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NPDR組患者25(OH)D3水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 T2DM患者發(fā)生DR的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生DR(賦值：是=1，否=0)為因變量，以糖尿病病程(賦值：≥10年=1，<10年=0)、IGF-Ⅰ(賦值：≥150.0 μg/L=1，<150.0 μg/L=0)、FC-P(賦值：≥0.8 μg/L=1，<0.8 μg/L=0)、25(OH)D3(賦值：≥20.0 μg/L=1，<20.0 μg/L=0)、尿微量清蛋白(賦值：≥300 mg/24 h=1，<300 mg/24 h=0)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病病程、IGF-Ⅰ、FC-P、25(OH)D3和尿微量清蛋白水平是T2DM患者發(fā)生DR的影響因素(P<0.05，見表3)。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

表2 3組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory indexs among the three groups

表3 影響T2DM患者發(fā)生DR的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for DR in patients with T2DM

3 討論

DR是糖尿病高度特異性微血管并發(fā)癥，在發(fā)展中國家，DR是導(dǎo)致2%～5%成年人失明的首要原因[6-7]。T2DM成年患者中20%～40%出現(xiàn)DR，8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重視力喪失，臨床上根據(jù)病變嚴(yán)重程度將DR分為6級(jí)，又將6級(jí)分為NPDR和PDR兩大類[8]。DR發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，病理過程包括周細(xì)胞喪失、內(nèi)皮細(xì)胞增生、基底膜增厚、管腔狹窄閉塞、視網(wǎng)膜缺血缺氧、血管新生及牽拉性視網(wǎng)膜脫離等，各進(jìn)程涉及多種細(xì)胞因子。近年來研究顯示，維生素D水平偏低及IGF-Ⅰ水平升高均可能與DR的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[9-10]。本研究通過分析血糖控制達(dá)標(biāo)的T2DM患者的臨床資料，進(jìn)一步探討了DR的發(fā)生與維生素D及IGF-Ⅰ間的關(guān)系。

維生素D是一類脂溶性維生素，屬類固醇化合物，其主要有維生素D2和維生素D3兩種形式。自身合成和食物源性的維生素D2和維生素D3經(jīng)肝臟和腎臟羥化，最終轉(zhuǎn)化為1,25二羥維生素D3〔1,25(OH)2D3〕發(fā)揮生理作用。25(OH)D3作為維生素D轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物，其在人體內(nèi)比較穩(wěn)定且水平較高，能反映食物攝入和自身合成的維生素D總量以及維生素D的轉(zhuǎn)化能力，因此，其水平被認(rèn)為是衡量維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)[11-12]。目前較多研究認(rèn)為25(OH)D3水平與DR的發(fā)生相關(guān)，來自韓國的一項(xiàng)研究認(rèn)為，25(OH)D3水平與DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[13]；HE等[14]研究結(jié)果顯示，不論是1型糖尿病還是T2DM患者，25(OH)D3是DR的影響因素，其水平下降可導(dǎo)致DR的發(fā)病率增加。本研究結(jié)果顯示，在血糖控制達(dá)標(biāo)的T2DM患者中，NPDR組患者25(OH)D3水平低于對(duì)照組，PDR組患者25(OH)D3均低于對(duì)照組和NPDR組患者；且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，25(OH)D3水平是T2DM患者發(fā)生DR的影響因素。分析機(jī)制為：(1)1,25(OH)2D3可能抑制了視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)；(2)維生素D可通過抗氧化應(yīng)激產(chǎn)生血管保護(hù)效應(yīng)；(3)1,25(OH)2D3可直接抑制白介素2、干擾素及腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子而抑制免疫細(xì)胞的作用[15]。HE等[14]研究顯示，維生素D缺乏是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，25(OH)D3水平低于15.57 μg/L者，其DR發(fā)生率是正常人的2倍。

正常情況下，高血糖可以抑制GH的分泌，但對(duì)于糖尿病患者，長期高血糖可導(dǎo)致血清GH水平升高，而GH水平的增高又進(jìn)一步加重胰島素抵抗和糖代謝紊亂，進(jìn)而使血糖水平更高。而GH水平的變化可能是促進(jìn)微血管病變發(fā)生的因素之一，GH在PDR病變的發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮一定的作用。IGF-Ⅰ來源于肝臟，主要受GH調(diào)控，其可以用來判斷體內(nèi)的GH水平。對(duì)于糖尿病與IGF-Ⅰ的相關(guān)性，多年來報(bào)道不一，有研究顯示，在控制HbA1c、年齡及病程后，糖尿病青少年發(fā)病與成人發(fā)病患者的IGF-Ⅰ與DR的發(fā)生率及疾病進(jìn)展并無相關(guān)關(guān)系[16]；亦有研究顯示，隨DR程度的加重，血清中IGF-Ⅰ水平增高[17]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IGF-Ⅰ水平、DR嚴(yán)重程度與糖尿病的病程均呈正相關(guān)，長期的高血糖可使IGF-Ⅰ水平增高，這種關(guān)系隨著糖尿病病程的延長而愈加明顯。此外，CHANTELAU[18]認(rèn)為，良好地控制血糖并不一定能改善DR，有時(shí)也會(huì)惡化DR，特別是單純型DR，且發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在DR惡化前血清IGF-Ⅰ水平增加了100%。提示IGF-Ⅰ可能是導(dǎo)致PDR的因素之一。本研究結(jié)果顯示，PDR組患者IGF-Ⅰ水平高于對(duì)照組和NPDR組患者，且IGF-Ⅰ是T2DM患者發(fā)生DR的影響因素，與相關(guān)研究結(jié)果一致[18]。

DR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前公認(rèn)糖尿病病程、SBP、血糖控制情況、尿微量清蛋白等與DR的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，且以上因素臨床治療上已經(jīng)給予較多關(guān)注[19-21]，因此本研究未分析其相關(guān)機(jī)制。此外，本研究為回顧性研究，且樣本量偏小，因此結(jié)果存在一定的局限性，仍需進(jìn)一步行大樣本、前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，25(OH)D3、IGF-Ⅰ水平是血糖控制較好的T2DM患者發(fā)生DR的影響因素，因此補(bǔ)充維生素D和抑制IGF-Ⅰ水平等治療可能是預(yù)防和治療DR的途徑之一，在臨床上應(yīng)予以重視。

作者貢獻(xiàn)：張莉進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；馬巖萍進(jìn)行資料收集整理、統(tǒng)計(jì)分析；蔣升進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Analysis of the Level of 25 Hydroxy Vitamin D3and Insulin-like Growth Factor Ⅰ in Well-controlled Type 2 Diabetes and the Association between Them and Diabetic Retinopathy

ZHANGLi,MAYan-ping,JIANGSheng.DepartmentofOphthalmology,ArmedPoliceHospitalofXinjiang,Urumqi830000，China

Correspondingauthor:JIANGSheng，DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830013，China；E-mail：xjjsh@126.com

Background Diabetic retinopathy(DR) caused serious damage to visual function in diabetic mellitus,but the pathogenesis of DR was still unknown. Objective To analyse the level of 25 hydroxy vitamin D3〔25(OH)D3〕 and insulin-like growth factor(IGF-Ⅰ) in well-controlled type 2 diabetes(T2DM) and explore the association between them and DR.Methods 128 patients followed up for 3 years in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University and the Armed Police Hospital of Xinjiang from January 2012 to June 2015,with well-controlled T2DM,were retrospectively enrolled.According toInternationalClinicalClassificationCriteriaforDiabeticRetinopathy(2002),all patients were examined by fundus fluorescein angiography and divided into three groups:normal group(control group,74 cases ),non proliferative retinopathy(NPDR,31 cases )and proliferative retinopathy(PDR,23 cases).General information 〔including gender,age,diabetes duration,abdomen circumference,body mass index(BMI),systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP)〕 and laboratory indexes〔including growth hormone(GH),IGF-Ⅰ,fasting plasma glucose(FPG),fasting C peptide(FC-P),2 h postprandial(2 hPG),2 h postprandial blood glucose C peptide(2 hC-P),25(OH) D3,low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),total cholesterol(TC) and microalbuminuria〕 in the three groups were collected and compared.The risk factors of DR in T2DM were evaluated using multi-factor Logistic regression analysis.Results There were no significant differences in gender,age,abdomen circumference,BMI,SBP and DBP among three groups(P>0.05).The duration of diabetes in control group and NPDR group was shorter than the PDR group(P<0.05).There were no significant differences in level of FPG，2 hPG，TG，HDL-C and TC among three groups(P>0.05).The level of GH，IGF-Ⅰ，LDL-C and microalbuminuria in PDR group was higher than NPDR and control group(P<0.05).The level of FC-P，2 hC-P，25(OH)D3in the PDR group was lower than the control group and the NPDR group(P<0.05).The level of 25(OH)D3in the NPDR was lower than the control group (P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that,diabetes duration 〔OR=1.811,95%CI(1.270，2.632)〕，IGF-Ⅰ〔OR=1.211,95%CI(1.121，1.380)〕，F(xiàn)C-P〔OR=1.049,95%CI(1.012，1.098)〕，25(OH)D3〔OR=1.788,95%CI(1.072，2.102)〕 and microalbuminuria 〔OR=4.137,95%CI(1.455,11.211)〕 were independent risk factors for DR in T2DM patients(P<0.05).Conclusion In addition to the common risk factors,such as diabetes duration,SBP,LDL-C,FC-P and microalbuminuria,decreased serum 25(OH)D3and increased serum IGF-Ⅰ are also associated with DR,which may be one of the mechanisms for the progress of DR in patients with T2DM.

Diabetic retinopathy；Diabetes mellitus,type 2；Calcifediol；Insulin-like growth factor Ⅰ

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014211C058)

830000新疆烏魯木齊市，武警新疆總隊(duì)醫(yī)院眼科(張莉)，高血壓科(馬巖萍)；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(蔣升)

蔣升，830013新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail:xjjsh@126.com

R 587.26

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.33.005

2016-03-12；

2016-09-01)