杜昌利，李 平，張 梅，朱耀東

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，安徽 合肥 230001)

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50例原發(fā)性肝癌中醫(yī)藥介入干預(yù)狀況與生存期關(guān)系分析

杜昌利1，李 平2，張 梅2，朱耀東2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，安徽 合肥 230001)

目的 探討原發(fā)性肝癌中醫(yī)藥介入干預(yù)狀況與生存期的關(guān)系。方法 回顧安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科收治的50例原發(fā)性肝癌患者，統(tǒng)計(jì)中醫(yī)藥介入干預(yù)起點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間及患者生存狀況。結(jié)果 50例原發(fā)性肝癌患者自主選擇中醫(yī)藥干預(yù)介入治療時(shí)，36例處于D期，4例處于C期，3例處于B期，7例未選擇中醫(yī)藥治療。平均KPS評(píng)分為71分；中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間共323個(gè)月，平均干預(yù)時(shí)間6.46個(gè)月；中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)與患者生存期無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，而中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)長(zhǎng)與患者生存期呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)藥介入干預(yù)時(shí)臨床分期普遍較晚，生存狀況有所下降；中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)與患者生存期無(wú)相關(guān)，其干預(yù)時(shí)長(zhǎng)與患者生存期呈正相關(guān)。

原發(fā)性肝癌；中醫(yī)藥療法；生存期

原發(fā)性肝癌簡(jiǎn)稱為“肝癌”，是原發(fā)于肝臟的上皮性惡性腫瘤，其中超過(guò)90%的肝癌為肝細(xì)胞癌，其余為膽管細(xì)胞型肝癌和混合型肝癌。全球每年新發(fā)病例約為70萬(wàn)例，其中一半發(fā)生在中國(guó)。2010年統(tǒng)計(jì)顯示中國(guó)的發(fā)病率男性為34.7/10萬(wàn)，女性為13.7/10萬(wàn)；病死率男性高達(dá)34.1/10萬(wàn)，女性為13.1/10萬(wàn)[1]。一般來(lái)說(shuō)，以巴塞羅那(BCLC)分期確定的治療原則如下：0期、A期的患者可選擇肝切除術(shù)、肝移植，亦可考慮局部消融治療；B期患者可選擇經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或手術(shù)；C期患者可選擇索拉非尼治療；D期患者選擇最佳支持治療，中藥配合沙利度胺或三苯氧胺等[2]。本研究對(duì)安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科收治的50例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行回顧性分析，觀察患者自主選擇診療方式下生存狀況及中醫(yī)藥介入干預(yù)起點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間與生存期的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性肝癌的首先診斷為病理學(xué)診斷，如缺乏組織學(xué)依據(jù)，則依據(jù)影像學(xué)檢查、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平等。2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)一致認(rèn)同的原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[3]：①AFP≥400 μg/L，能夠觸及堅(jiān)硬、腫大、大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查提示存在肝癌特征性的占位病變者，排除妊娠、生殖系源性腫瘤、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)移性肝癌。②AFP<400 μg/L，能排除妊娠、生殖系源性腫瘤、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)移性肝癌，同時(shí)存在兩種影像學(xué)提示有肝癌特征性的占位病變或存在兩種肝癌標(biāo)志物(如AFP、AFU、CA19-9、GGT-Ⅱ)陽(yáng)性以及一種影像學(xué)提示有肝癌特征性的占位病變者。③存在肝癌的臨床表現(xiàn)并有明確的肝外轉(zhuǎn)移灶(包括血性腹水或發(fā)現(xiàn)脫落癌細(xì)胞)，同時(shí)能除外轉(zhuǎn)移性肝癌者。病理診斷：①肝組織學(xué)提示原發(fā)性肝癌者。②肝外組織學(xué)明確是肝細(xì)胞癌。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①已明確存在病理診斷為原發(fā)性肝癌者。②符合上述原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性肝癌者；②資料不全影響統(tǒng)計(jì)分析者。

1.4 一般資料 收集2013年9月至2016年5月在安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科就診的50例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。其中男40例，女10例；年齡最小24歲，最大87歲，平均年齡58.2歲，中位年齡59.5歲，20～39歲者4例(占8%)，40～59歲者22例(占44%)，60～79歲者22例(占44%)，80歲及以上者2例(占4%)。影像學(xué)提示有肝硬化者27例，既往有乙型肝炎病史者29例，同時(shí)有乙型肝炎病史，且影像學(xué)提示肝硬化者14例。

2 方法

2.1 診療方式統(tǒng)計(jì) 所有的患者均統(tǒng)計(jì)其生存時(shí)間，并記錄自患者診斷為原發(fā)性肝癌至死亡或末次隨訪時(shí)間這一過(guò)程，不同治療方式的治療起點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間以及不同治療方式在同一患者診療過(guò)程中的順序。重點(diǎn)觀察患者自主選擇治療方式下，中醫(yī)藥(中藥湯劑或中成藥)這種治療方式介入干預(yù)起點(diǎn)時(shí)狀況及其持續(xù)時(shí)間，同時(shí)分析該治療方式下的患者生存狀況。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 觀察并記錄患者基本資料，包括性別、年齡；臨床資料包括KPS評(píng)分(依據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定)、腫瘤標(biāo)志物(AFP)、Child-pugh分期(依據(jù)肝功能Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)，<6分；B級(jí)，7～9分；C級(jí)，10～15分)、生存期(自患者診斷為原發(fā)性肝癌至死亡或末次隨訪時(shí)間)、中醫(yī)藥介入干預(yù)的起點(diǎn)及持續(xù)時(shí)間(在患者診斷為原發(fā)性肝癌至死亡或末次隨訪這段時(shí)間內(nèi)，自主選擇中醫(yī)藥治療時(shí)間點(diǎn)即為中醫(yī)藥介入干預(yù)起點(diǎn)，并記錄其干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)短)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)、中位數(shù)、百分比表示，選擇Pearson相關(guān)分析，并進(jìn)行生存分析(Kaplan-Meier檢驗(yàn))，繪制生存曲線圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 生存時(shí)間及中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時(shí)間 50例原發(fā)性肝癌患者自診斷至病死或末次隨訪時(shí)的總生存時(shí)間為793.4個(gè)月，平均生存時(shí)間為15.9個(gè)月，中位生存時(shí)間為9.5個(gè)月，其中有2例屬長(zhǎng)期生存患者，生存時(shí)間均超過(guò)7年。中醫(yī)藥干預(yù)總時(shí)間為323.3個(gè)月，平均干預(yù)時(shí)間為6.4個(gè)月，中位干預(yù)時(shí)間為4個(gè)月。生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 50例原發(fā)性肝癌患者生存曲線圖

3.2 中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)患者生存狀況 50例原發(fā)性肝癌患者自主選擇中醫(yī)藥干預(yù)介入治療時(shí)，36例處于D期(占72%)，4例處于C期(占8%)，3例處于B期(占6%)，7例未選擇中醫(yī)藥治療(占14%)。平均KPS評(píng)分為71分；中位Child-pugh分期為B期，中位AFP值為235.4 ng/mL，因部分患者AFP值大于檢測(cè)上限，無(wú)法計(jì)算出其平均AFP值。

3.3 中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)分析 以某患者中醫(yī)藥干預(yù)前生存時(shí)間占其生存期的百分比表示中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)。Pearson相關(guān)分析顯示，生存期與中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 50例原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)與生存期關(guān)系分析

3.4 中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間分析 Pearson相關(guān)分析顯示，中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間與生存期呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 50例原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間與生存期關(guān)系分析

4 討論

原發(fā)性肝癌根據(jù)其臨床特點(diǎn)有多種治療方式，內(nèi)科藥物支持治療貫徹其始終，是基礎(chǔ)治療，主要治療手段包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、保肝、抗纖維化、利尿、止血、止痛、補(bǔ)液營(yíng)養(yǎng)、糾正電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療方法。臨床上幾乎所有的原發(fā)性肝癌患者都需要接受內(nèi)科藥物對(duì)癥支持治療，它可以改善患者肝臟功能，防止肝炎活動(dòng)，有利于營(yíng)養(yǎng)支持，以及其他治療方式的獲益等[4-6]。

目前，肝癌有手術(shù)和非手術(shù)兩大類主要治療方式，手術(shù)治療以肝切除術(shù)和肝移植術(shù)為主。手術(shù)治療仍是可切除的肝癌患者的首選方法，研究[7]發(fā)現(xiàn)，早期肝癌術(shù)后5年生存率可達(dá)到60%～80%，手術(shù)后病死率可降至1%～3%[8]。臨床上晚期肝癌較常見(jiàn)，且可切除率比較低，是肝癌治療上的難點(diǎn)，同時(shí)影響患者整體預(yù)后。而對(duì)于采用肝移植方法治療肝癌一直沒(méi)有定論，爭(zhēng)議較多[9]。非手術(shù)治療方式有TACE、局部治療、化療、放療、生物治療、靶向治療及中醫(yī)藥治療等。TACE用于無(wú)法手術(shù)切除的晚期肝癌的治療，臨床廣泛應(yīng)用。一方面可用于肝切除術(shù)前，能縮小腫瘤體積，進(jìn)一步為手術(shù)根治創(chuàng)造條件，稱為新輔助TACE，然而實(shí)際臨床證明其并未明顯改善手術(shù)預(yù)后狀況[10]；另一方面是無(wú)法手術(shù)切除的晚期肝癌患者常選的一線治療方法，至于能否提高患者總生存時(shí)間，以及是否要同時(shí)加用化療藥物存在很多爭(zhēng)議。依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不同種的化療藥物對(duì)肝癌的有效率均較低，為10% ～20%，因此全身化療常常在晚期肝癌的姑息治療時(shí)才選用[11]。生物分子靶向治療為繼手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療后腫瘤治療的第4種模式，分子靶向藥物具有治療針對(duì)性強(qiáng)、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，在控制肝癌的腫瘤細(xì)胞增殖、預(yù)防和延緩腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面具有特定的優(yōu)勢(shì)。目前，針對(duì)免疫治療的研究越來(lái)越多，基于其理論及臨床應(yīng)用實(shí)踐，可成為提高腫瘤治愈率及有效率的一個(gè)重要治療方式[12]。但常常由于其價(jià)格昂貴，大大限制了其臨床應(yīng)用。多項(xiàng)研究[13-19]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥參與的中西醫(yī)結(jié)合治療可延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的中位生存期及提高遠(yuǎn)期生存率。甚至對(duì)于Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者，均能從這種治療方案中得到生存獲益。

本研究中50例原發(fā)性肝癌患者都是在基于內(nèi)科藥物支持治療基礎(chǔ)上，不同階段選擇不同的治療方式(手術(shù)或非手術(shù)治療方式)。通過(guò)數(shù)據(jù)分析顯示，50例原發(fā)性肝癌患者平均生存期與中位生存期相差較大，究其原因，有2例屬長(zhǎng)期生存患者，生存時(shí)間均超過(guò)7年，而大部分患者生存期相對(duì)較短，如此以來(lái)，患者的平均生存期變長(zhǎng)。而中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間是基于患者生存期中的一部分，其平均干預(yù)時(shí)間及中位干預(yù)時(shí)間相對(duì)可靠。進(jìn)一步分析顯示，原發(fā)性肝癌患者自主選擇診療方式下，選擇中醫(yī)藥介入干預(yù)時(shí)臨床分期普遍較晚，生存狀況有所下降。經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)與原發(fā)性肝癌患者生存期的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間與患者生存期呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，提示原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)藥介入干預(yù)時(shí)間越長(zhǎng)，其生存期就相對(duì)會(huì)延長(zhǎng)。由于本研究樣本量相對(duì)較小，未顯示原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)藥干預(yù)起點(diǎn)與生存期之間存在相關(guān)性，至于兩者之間是否存在相關(guān)性以及如何相關(guān)，后續(xù)仍需大樣本、統(tǒng)一干預(yù)起點(diǎn)全面回顧性分析。

[1]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：2035.

[2]陳振東，王雅杰，唐金海，等.腫瘤綜合治療學(xué)[M].合肥：安徽科學(xué)技術(shù)出版社，2015:196-197.

[3]萬(wàn)德森.臨床腫瘤學(xué)[M].2版.北京：科學(xué)出版社，2006：341-342.

[4]European Association for the Study of the liver.EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57(1):167-185.

[5]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2012 update[J].Hepatology International，2012，6(3):531-561.

[6]Lok AS，Mc Mahon BJ.Chronic hepatitis B: update 2009[J].Hepatology，2009，50(3):661-662.

[7]Llovet JM，Schwariz M，Mazznferro V.Reaction and liver transplantation for hepatocellular caring[J].Semin Liver Dis，2008，25(2):181-200.

[8]Bruix J，Livet JM.Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2002，35(3):519-524

[9]樊嘉，周儉，徐泱，等.肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇：上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(18)：1227-1231.

[10]Wang X，Li J，Peng Y，et al.Influence of preoperative transarterial chemoembolization on the prognosis for patients with re-sectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized trials[J].Hepatogastroenterology，2011，58(107-108):869-874.

[11]李雪松，夏峰.晚期肝癌治療方案選擇[J].肝膽外科雜志，2014，22(4):250.

[12]楊成芳，徐慶.肝癌生物治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(4):524-526.

[13]張百紅，王湘輝，凌昌全.中藥治療晚期肝癌的生存期分析[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，32(3)：15-16.

[14]徐成興，楊錫根.中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期原發(fā)性肝癌54例臨床分析[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(1):101-102.

[15]魏莉，王秀玲，鄭甦.綠色方案治療晚期肝癌的臨床研究[J].中國(guó)健康月刊(B版)，2011，30(11):55-56.

[16]高峰，于春苗，段連香，等.中醫(yī)藥干預(yù)下284例Ⅱ、Ⅲ期非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者生存分析[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2014，25(12)：2964.

[17]戚益銘，吳霜霜，沈敏鶴，等.中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌研究述評(píng)[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，23(11):358.

[18]張華.中醫(yī)姑息治療中晚期原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，22(2):78-80.

[19]丘奕文，林麗珠，黃學(xué)武，等.多中心回顧性隊(duì)列研究中醫(yī)藥對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌生存期的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31(5)：702-703.

Relationship between Traditional Chinese Medicine Intervention and Survival Time in Patients with Primary Liver Cancer: An Analysis of 50 Cases

DU Chang-li1, LI Ping2, ZHANG Mei2, ZHU Yao-dong2

(1. Graduate School of Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Hefei 230038, China; 2. Department of TCM Oncology, Anhui Provincial Hospital, Anhui Hefei 230001, China)

Objective To investigate the relationship between traditional Chinese medicine (TCM) intervention and survival time in patients with primary liver cancer. Methods A retrospective analysis was performed on 50 patients with primary liver cancer admitted to Department of TCM Oncology, Anhui Provincial Hospital. The starting point and duration of TCM intervention, as well as the survival of patients, were recorded. Results When the 50 patients selected TCM intervention, 36 were in stage D, 4 in stage C, 3 in stage B, and 7 had not received TCM treatment. The mean Karnofsky Performance Scale score was 71. The total duration of TCM intervention was 323 months (mean 6.46 months). The starting point of TCM intervention is not correlated with the survival time of patients (P>0.05), while the duration of TCM intervention is significantly positively correlated with the survival time of patients (P<0.05). Conclusion The patients with primary liver cancer were generally in advanced clinical stages and poor condition when using TCM intervention. The starting point of TCM intervention is not correlated with the survival time of patients, while the duration of TCM intervention is positively correlated with the survival time of these patients.

Primary liver cancer; Liver cancer; Therapy of traditional Chinese medicine; Survival time

杜昌利(1991-)，男，碩士研究生

李平，liping64@sina.com

R735.7

10.3969/j.issn.2095-7246.2016.06.015

2016-05-17；編輯：曹健)