夏夢(mèng)琳，劉懷珍，徐清華，張 莉，胡晶晶，胡曉妍

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

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健脾消脂方干預(yù)2型糖尿病大血管病變患者血清MMP-9、IL-1β水平臨床觀察

夏夢(mèng)琳1，劉懷珍2，徐清華1，張 莉1，胡晶晶1，胡曉妍1

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

目的 觀察健脾消脂方干預(yù)2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)大血管病變的臨床療效。方法 選取T2DM大血管病變患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組(予以阿托伐他汀鈣治療)和治療組(予以健脾消脂方，并予以飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù))，觀察治療前后兩組患者臨床療效及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)水平、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholestero，LDL-C)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)的變化。結(jié)果 治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。與治療前比較，治療后兩組患者M(jìn)MP-9、IL-1β、LDL-C、TG、TC水平均顯著下降(P<0.05)，cIMT無(wú)明顯變化(P>0.05)；兩組在降低MMP-9水平方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組在降低IL-1β、TC、TG、LDL-C水平方面與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 健脾消脂方能降低T2DM大血管病變患者血清MMP-9、IL-1β水平，可能具有延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

健脾消脂方；2型糖尿??；大血管病變；MMP-9；IL-1β

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)大血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因[1]，其主要病理改變是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)、炎性因子與AS的發(fā)生密切相關(guān)[2-3]。中醫(yī)學(xué)將T2DM大血管病變歸屬于“血瘀”“痰濁夾瘀”“胸痹”“眩暈”等范疇。本研究在前期研究基礎(chǔ)上，擬觀察健脾消脂方對(duì)T2DM大血管病變患者炎性因子的影響，并探討其延緩AS的作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病采用ADA/WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。①空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)。②有糖尿病癥狀(多尿、煩渴多飲和難于解釋的體質(zhì)量下降)，且任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。任意時(shí)間是指1 d內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上一次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量。③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。OGTT采用75 g無(wú)水葡萄糖負(fù)荷。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)之一的患者，在次日復(fù)診仍符合3條標(biāo)準(zhǔn)之一者即診斷為糖尿病。

大血管病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2013版歐洲高血壓指南》[4]及國(guó)內(nèi)學(xué)者研究[5-6]，具備以下至少一條：①多普勒超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)>9 mm；②多普勒超聲檢查下肢動(dòng)脈廣泛性不規(guī)則狹窄(管徑<3 mm)或節(jié)段性閉塞；③靜息踝肱指數(shù)<0.90，或趾肱指數(shù)<0.60，或運(yùn)動(dòng)后踝肱指數(shù)下降20%或以上；④既往有明確的腦梗死、冠心病、下肢血管病變等病史，其他影像學(xué)資料提示主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及周?chē)鷦?dòng)脈等出現(xiàn)粥樣硬化。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[7]屬氣陰兩虛夾瘀者。主癥：口渴多飲、倦怠乏力、形體消瘦、胸悶刺痛、肢體麻木；次癥：自汗盜汗、五心煩熱、頭暈?zāi)垦?、下肢紫暗；舌脈：舌紅少津或舌淡暗，苔薄而干或少苔，脈弦細(xì)或弦澀。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①受試者年齡為30～75歲；②符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③心電圖檢查結(jié)果為竇性心律；④近期無(wú)妊娠或生育計(jì)劃；⑤自愿參加研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①1型糖尿病或糖尿病急性并發(fā)癥；②近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重心腦血管疾??；③近6個(gè)月服用可能影響血清MMP-9水平的藥物，如煙曲霉醇、他汀類(lèi)；④近6個(gè)月患有感染性疾病，或系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、慢性肝纖維化或病毒性肝炎等；⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏者。

1.4 一般資料 60例均為2015年4月至10月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部?jī)?nèi)分泌科門(mén)診和住院患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各30例。對(duì)照組男13例，女17例；平均年齡為(53.53±7.86)歲；平均病程為(6.03±1.19)年。治療組男16例，女14例；平均年齡為(50.43±9.30)歲；平均病程為(5.50±1.48)年。兩組患者性別、年齡、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.601，P=0.438；年齡：Z=0.497，P=0.966；病程：Z=1.174，P=0.127)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組基礎(chǔ)降糖治療均予以門(mén)冬胰島素30注射液，每日兩次皮下注射，并予以飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

2.1.1 對(duì)照組 每日給予阿托伐他汀鈣(批號(hào) 20051408，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20 mg。

2.1.2 治療組 在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予健脾消脂方(生白術(shù)20 g，枸杞子15 g，太子參、竹茹、半夏各12 g，紅花、地龍、決明子、川芎、神曲各9 g，陳皮6 g)，水煎劑300 mL，早晚兩次分服，飲片來(lái)源于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房。

2.2 指標(biāo)觀察方法

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前和治療6個(gè)月后，采集患者空腹血液，離心后留取血清0.5 mL備用，采用全酶法檢測(cè)治療前后三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholestero，LDL-C)，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生化室采用日立自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。血清MMP-9、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1 beta，IL-1β)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。人MMP-9酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(型號(hào) E-15621)和人IL-1β酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(型號(hào) E-10677)均由上海源葉生物科技有限公司提供。經(jīng)過(guò)加酶洗滌、顯色、終止等一系反應(yīng)后，在自動(dòng)酶標(biāo)儀上讀取OD值，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)通過(guò)相關(guān)公式計(jì)算待測(cè)物的濃度。

2.2.2 影像學(xué)指標(biāo) 采用GE Vivid-7高分辨彩色多普勒超聲儀(檢查時(shí)探頭中心頻率為7.5～11 MHz)檢測(cè)cIMT。體位：囑患者仰臥位檢查，充分暴露頸部，測(cè)量位置在頸總動(dòng)脈分叉近段10 mm處。

2.2.3 中醫(yī)證候評(píng)分 主癥包括口渴多飲(輕度：口渴欲飲，每日飲水2 500～4 000 mL；中度：口渴喜飲，每日飲水4 000～5 000 mL；重度：口渴引飲，每日飲水5 000 mL以上)、倦怠乏力(輕度：體力勞動(dòng)輕度受限；中度：體力勞動(dòng)明顯受限；重度：不耐勞力)、形體消瘦(輕度：近3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降不足10%；中度：近3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降10%～20%；重度：近3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降大于20%)、胸悶刺痛(輕度：胸悶刺痛偶發(fā)；中度：活動(dòng)后出現(xiàn)；重度：靜息時(shí)出現(xiàn))、肢體麻木(輕度：偶發(fā)；中度：陣發(fā)；重度：持續(xù)出現(xiàn))，按癥狀的“無(wú)”“輕度”“中度”“重度”分別計(jì)0、2、4、6分。次癥包括自汗盜汗(輕度：局部微微汗出；中度：周身汗出；重度：汗出如洗)、五心煩熱及頭暈?zāi)垦?輕度：偶發(fā)；中度：陣發(fā)；重度：持續(xù)出現(xiàn))、下肢紫暗(脛前或足踝處膚色色素沉著，色澤分淺、中、深3度)，按癥狀的“無(wú)”“輕度”“中度”“重度”分別計(jì)0、1、2、3分。舌脈：舌紅少津或淡暗，苔薄而干或少苔，脈弦細(xì)或弦澀，正常為0分，有上述舌脈各計(jì)1分。

2.2.4 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平法：療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)÷治療前總積分×100%。顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：療效指數(shù)<30%。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后兩組患者M(jìn)MP-9、IL-1β、LDL-C、TG、TC水平均顯著下降(P<0.05)，cIMT無(wú)明顯變化(P>0.05)。兩組在降低MMP-9水平方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.020，P=0.308)；治療組在降低IL-1β、TC、TG、LDL-C水平方面與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IL-1β：Z=-6.468，P=0.000；TC：Z=-4.821，P=0.000；TG：Z=-5.767，P=0.000；LDL-C：Z=-2.337，P=0.019)。見(jiàn)表1。

3.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組中醫(yī)證候療效的分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

3.3 不良反應(yīng)觀察 本研究治療過(guò)程中，兩組均未出現(xiàn)消化道潰瘍，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、肌酸激酶水平升高，嚴(yán)重的肌肉酸脹感，以及血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)異常。兩組患者均按預(yù)定方案完成治療，顯示了健脾消脂方治療T2DM患者大血管病變的安全性。

表1 兩組治療前后MMP-9、IL-1β、TC、TG、LDL-C、cIMT水平變化

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較

4 討論

MMP-9是由基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生、分泌的一種基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，是血管平滑肌遷移、斑塊破裂和血栓形成的重要影響因子，與內(nèi)膜受損和血管重建密切相關(guān)[8]，作用底物是Ⅳ型膠原[9]。MMP-9結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)具有高度糖基化作用的膠原蛋白結(jié)構(gòu)域，此結(jié)構(gòu)域與膠原蛋白結(jié)合后使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致Ⅳ型膠原被破壞，基質(zhì)穩(wěn)定性遭到破壞，進(jìn)而平滑肌細(xì)胞在胰島素刺激下向內(nèi)膜遷移，使內(nèi)膜中層增厚。通過(guò)頸部血管MRI研究發(fā)現(xiàn)血清MMP-9水平與斑塊內(nèi)出血相關(guān)，MMP-9主要在AS斑塊的肩部區(qū)域表達(dá)，降解纖維帽，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[10]，因此有學(xué)者認(rèn)為血清MMP-9是T2DM大血管病變危險(xiǎn)因素，其水平升高提示斑塊不穩(wěn)定性增加。IL-1β是一種多源性細(xì)胞因子，其水平升高提示存在炎性改變，在血管重建中發(fā)揮重要作用。血管平滑肌細(xì)胞分泌的IL-1β促進(jìn)包括MMP-1、MMP-9在內(nèi)的MMPs分泌增加[11]，通過(guò)MMPs降解基質(zhì)和斑塊的纖維帽，使斑塊易破裂而加劇AS的進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)IL-1β存在活化血小板和抑制纖溶的作用，可能對(duì)已破裂斑塊局部血栓的反復(fù)形成造成影響[12]。LDL-C是體內(nèi)膽固醇的主要載體，可介導(dǎo)細(xì)胞攝取及降解膽固醇，當(dāng)體內(nèi)LDL-C被氧化形成氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，原有受體無(wú)法識(shí)別，造成巨噬細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞沉積于內(nèi)皮下，發(fā)生AS的早期改變。研究發(fā)現(xiàn)ox-LDL以劑量依賴(lài)方式調(diào)控單核細(xì)胞分泌的MMP-9 mRNA表達(dá)?？傊?，對(duì)于T2DM大血管病變的防治，不僅是降低膽固醇、穩(wěn)定斑塊，還包括保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制MMPs、改善炎癥狀態(tài)等多個(gè)方面。阿托伐他汀是一種非特異性MMPs抑制劑，被臨床用于抑制MMPs、降低膽固醇、穩(wěn)定斑塊等，發(fā)揮一定的抗炎作用[13]，因此在本試驗(yàn)中將其作為對(duì)照藥。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病是消渴日久，氣陰兩虛，虛則津液不行，痰飲凝聚而致痰濁；虛則臟腑氣機(jī)受損，血脈推動(dòng)無(wú)力導(dǎo)致瘀血從生?！疤叼觥辈粌H是病理產(chǎn)物，也是致病因素，不斷作用于機(jī)體，循序演變，終致臟腑經(jīng)絡(luò)瘀阻。病變的臟腑主要以脾、腎、心為主，病位包括心、腦竅、經(jīng)脈等處，因此從脾、腎、心三臟的論治，提出“益氣養(yǎng)陰，化痰祛瘀”治則，既考慮臟腑生理功能特點(diǎn)，又考慮病理產(chǎn)物特點(diǎn)，組建健脾消脂方。方中太子參補(bǔ)氣健脾、潤(rùn)肺生津。枸杞子性平，滋陰補(bǔ)腎。半夏具有“消痰下氣，開(kāi)胃健脾，止嘔吐，去胸中痰滿(mǎn)”(《藥性本草》)之功，與竹茹相配，取二者健脾化痰之效。紅花、地龍活血化瘀通絡(luò)，且地龍為蟲(chóng)藥以通為特性，尤善于通絡(luò)行痹，通臟腑、肢體血脈痹阻之疾。陳皮理氣化痰。神曲取其健脾化濁，防止脂濁滋生的功效?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果提示神曲有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。決明子補(bǔ)肝腎之陰，明目。生白術(shù)益氣健脾，《長(zhǎng)沙藥解》謂之“止渴生津，最益脾精，大養(yǎng)胃氣”。川芎為使藥，行氣活血，溫化停滯的津液。全方以治本為基礎(chǔ)，兼顧標(biāo)實(shí)，既氣陰雙補(bǔ)，又攻補(bǔ)兼施，配伍理氣、活血之藥，使清補(bǔ)而不滋膩，化痰消瘀而不傷正。前期研究發(fā)現(xiàn)，健脾消脂方有明顯降低患者血清膽固醇、游離脂肪酸、ox-LDL的作用[14]，還具有改善T2DM血脂異常大鼠炎癥狀態(tài)的作用[15]。在前期研究基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)本實(shí)驗(yàn)，探究健脾消脂方是否具有延緩糖尿病患者AS進(jìn)展的作用。

本研究結(jié)果顯示，健脾消脂方具有降低T2DM大血管病變患者血清MMP-9、IL-1β的作用，說(shuō)明健脾消脂方可能通過(guò)降低MMP-9保護(hù)血管內(nèi)皮、維持斑塊穩(wěn)定性、改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，從而延緩T2DM大血管病變，顯著提高臨床療效，其機(jī)制可能與降低血清TC、TG、LDL-C，糾正體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，減輕脂毒性對(duì)血管損傷有關(guān)。本研究中，治療后兩組患者cIMT未見(jiàn)明顯增厚，雖然觀察周期不足，但其對(duì)患者炎癥狀態(tài)改善可能先于影像學(xué)改變，提示其可能具有延緩AS進(jìn)展的作用。本實(shí)驗(yàn)的樣本量較小，且未設(shè)定健脾消脂方聯(lián)合阿托伐他汀鈣組，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量，觀察二者結(jié)合是否能取得更好的療效。

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Clinical Effect of Jianpi Xiaozhi Prescription on Serum Levels of Matrix Metallopeptidase-9 and Interleukin-1β in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated by Macroangiopathy

XIA Meng-lin1, LIU Huai-zhen2, XU Qing-hua1, ZHANG Li1, HU Jing-jing1, HU Xiao-yan1

(1. Graduated School of Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Hefei 230038, China; 2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Hefei 230031, China)

Objective To investigate the clinical effect of Jianpi Xiaozhi Prescription in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) complicated by macroangiopathy. Methods A total of 60 T2DM patients with macroangiopathy were enrolled and randomly divided into control group (treated with atorvastatin calcium) and treatment group (treated with Jianpi Xiaozhi Prescription and diet and exercise interventions). The clinical outcome and changes in the serum levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), interleukin-1β (IL-1β), triglyceride (TG), total cholesterol (TC), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and carotid intima-media thickness (cIMT) after treatment was observed in both groups. Results The treatment group had a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05).Both groups had significant reductions in the levels of MMP-9, IL-1β, LDL-C, TG, and TC after treatment (P<0.05), and there were no significant changes in cIMT (P>0.05). There was no significant difference in the reduction in MMP-9 between the two groups (P>0.05), while there were significant differences in the reductions in IL-1β, TC, TG, and LDL-C between the two groups (P<0.05). Conclusion Jianpi Xiaozhi Prescription can reduce the serum levels of MMP-9 and IL-1β and delay atherosclerosis in T2DM patients with macroangiopathy.

Jianpi Xiaozhi Prescription; Type 2 diabetes mellitus; Macroangiopathy; Matrix metalloproteinase-9; Interleukin-1β

夏夢(mèng)琳(1991-)，女，碩士研究生

劉懷珍，1140808869@qq.com

R587.1

10.3969/j.issn.2095-7246.2016.06.010

2016-05-06；編輯：曹健)