張玲玲，邱 彬，楊志偉，雍偉東

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

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綜述與專論

Fkbp51與應(yīng)激相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

張玲玲，邱 彬，楊志偉，雍偉東

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

應(yīng)激反應(yīng)是對(duì)機(jī)體面對(duì)緊迫與危險(xiǎn)時(shí)產(chǎn)生的一系列非特異性生理和心理應(yīng)答反應(yīng)的總稱。下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸作為神經(jīng)調(diào)節(jié)的中樞系統(tǒng)，在應(yīng)激反應(yīng)引起的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的改變中具有重要的調(diào)控作用。糖皮質(zhì)激素受體(GR)是HPA軸維持穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。FKBP51作為一種與FK506結(jié)合的共伴侶蛋白，對(duì)GR和HPA軸的功能具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，這一調(diào)節(jié)功能需要伴侶蛋白(熱休克蛋白Hsp90/70等)和FKBP52的共同參與。近年來通過大規(guī)模人類基因組的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)kbp51在由應(yīng)激引發(fā)的一系列精神和代謝紊亂疾病中具有重要的調(diào)節(jié)作用。本文將對(duì)Fkbp51在應(yīng)激相關(guān)精神疾病以及物質(zhì)代謝紊亂中的作用和影響進(jìn)行綜述。

Fkbp51；應(yīng)激反應(yīng)；HPA軸；GR

1936年，內(nèi)分泌學(xué)家Hans Selye將機(jī)體面對(duì)緊迫與危險(xiǎn)時(shí)產(chǎn)生的一系列非特異性生理與心理應(yīng)答反應(yīng)的總和稱為應(yīng)激反應(yīng)(stress)[1]。應(yīng)激的基本反應(yīng)為一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，而其中最主要的變化就是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)軸的異?？簥^[2]。糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptors, GR)屬于甾體激素受體超家族的成員之一，在體內(nèi)廣泛表達(dá)，并且介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體行為和代謝等功能的調(diào)節(jié)，近年來的研究表明，GR對(duì)機(jī)體由應(yīng)激引發(fā)的各種精神及代謝紊亂疾病具有調(diào)控作用。GR是HPA軸穩(wěn)態(tài)維持的重要調(diào)節(jié)因子，其功能的發(fā)揮需要與伴侶蛋白(熱休克蛋白Hsp90/70等)及共伴侶蛋白(FKBP51或FKBP52等)結(jié)合形成復(fù)合物，HPA功能受損時(shí)將引起多種精神和代謝性疾病的發(fā)生。其中FKBP51對(duì)GR和HPA的功能具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，而Fkbp51基因多態(tài)性也與應(yīng)激相關(guān)的一系列精神和代謝紊亂調(diào)節(jié)相關(guān)。本文將對(duì)Fkbp51在應(yīng)激相關(guān)精神疾病以及物質(zhì)代謝紊亂疾病中的作用和影響進(jìn)行綜述。

1 HPA軸與應(yīng)激刺激

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與調(diào)節(jié)機(jī)體許多重要活動(dòng)，如消化、免疫、心境和情緒、以及能量儲(chǔ)存和消耗，并且在人體的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。其生理機(jī)制為[2]：當(dāng)應(yīng)激信號(hào)經(jīng)過中樞神經(jīng)到達(dá)丘腦下部室旁核時(shí)，該信號(hào)作用于(1)室旁核內(nèi)的神經(jīng)元合成并釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin- releasing hormone，CRH)；(2)CRH可以促進(jìn)垂體前葉合成并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)；(3)ACTH再促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成和分泌以皮質(zhì)醇為中心的糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)；(4)GC通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用于海馬中的GR，減少ACTH的釋放；(5)同時(shí)，GC通過與垂體和腎上腺上分泌的GR相互作用，從而減少ACTH的釋放并且阻斷其興奮的作用。HPA通過一系列正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，促使機(jī)體的各個(gè)組織發(fā)生相應(yīng)的應(yīng)激防御反應(yīng)，使機(jī)體保持和恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

圖1 下丘腦-垂體-腎上腺軸Fig.1 Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis

2 HPA軸在應(yīng)激反應(yīng)中的作用機(jī)制

在正常情況下，當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈的外界刺激時(shí)，會(huì)發(fā)生相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)。按照應(yīng)激假說，HPA軸是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵系統(tǒng)，被認(rèn)為是很多精神疾病癥狀和體征發(fā)生的共同通路[3]。有研究表明，抑郁癥、PTSD患者血漿中GC濃度升高，出現(xiàn)HPA軸功能紊亂[4-8]。海馬作為情緒整合和學(xué)習(xí)記憶的高級(jí)中樞，具有大量的GR表達(dá)，對(duì)HPA軸和應(yīng)激刺激具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。但持續(xù)升高的GC與海馬內(nèi)的GR結(jié)合，將導(dǎo)致海馬內(nèi)GR數(shù)量和功能的降低，失去對(duì)HPA軸負(fù)性調(diào)節(jié)作用，引發(fā)HPA軸功能亢進(jìn)，最終導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮、凋亡及神經(jīng)元再生減少等一系列神經(jīng)可塑性損傷。海馬組織的這一病理性改變，將引起學(xué)習(xí)、認(rèn)知和情緒等意識(shí)功能的損傷，最終導(dǎo)致多種精神疾病的發(fā)生。

3 FKBP51對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)作用

FKBP51是一種FK506結(jié)合蛋白，廣泛表達(dá)于各種組織中[9]，也被稱為FKBP5。FKBP5具有肽基-脯氨酰基順-反異構(gòu)酶(PPIase)結(jié)構(gòu)域和蛋白-蛋白相互作用的三十四肽重復(fù)(TPR)結(jié)構(gòu)域。PPIase結(jié)構(gòu)域，也被稱為FK506結(jié)合結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)兩個(gè)相互排斥的功能：當(dāng)與FK506或雷帕霉素結(jié)合時(shí)，引起免疫抑制作用；當(dāng)不與免疫抑制配體結(jié)合時(shí)，作為輔助分子伴侶蛋白通過TPR結(jié)構(gòu)域，同細(xì)胞內(nèi)其他分子伴侶蛋白(如熱休克蛋白90(HSP90))結(jié)合形成復(fù)合體，通過其異構(gòu)酶活性發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。作為共伴侶蛋白直接與伴侶蛋白(熱休克蛋白Hsp90/70等)結(jié)合并參與激素-受體復(fù)合物的形成和調(diào)控。通過體外生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP51參與GR復(fù)合體的形成，并將GR滯留于細(xì)胞質(zhì)中，抑制GR的核轉(zhuǎn)位及其轉(zhuǎn)錄活性。因此，F(xiàn)KBP51在功能上對(duì)GR活性起到負(fù)調(diào)節(jié)作用[10]，并在HPA軸的調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。FKBP51不僅對(duì)機(jī)體糖脂代謝刺激具有重要的調(diào)節(jié)作用，并且與多種由應(yīng)激刺激引發(fā)的精神疾病的發(fā)生相關(guān)，例如焦慮、抑郁、PTSD、成癮等[11]。

4 Fkbp51單核苷酸多態(tài)性與GR的關(guān)系

圖2 Fkbp51基因多態(tài)性[11]Fig.2 The polymorphism of Fkbp51

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNP)是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異引起的DNA序列的多態(tài)性。SNP是目前發(fā)現(xiàn)的第三代遺傳標(biāo)志。如果染色體上某個(gè)位點(diǎn)單個(gè)堿基的變化頻率在特定人群中超過1%，這種基因組上的堿基變化可以被稱為SNP。在人類基因組水平，平均每1000個(gè)堿基對(duì)就有一個(gè)SNP。在個(gè)體基因組DNA中，少數(shù)甚至個(gè)別堿基的多態(tài)性，就可以導(dǎo)致特定基因相關(guān)病理過程的發(fā)生。因此，SNP對(duì)于研究疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床早期的診斷、個(gè)體化治療以及預(yù)后都有重要的意義[12]。FKBP51作為一種在GR分子復(fù)合物中與Hsp90結(jié)合的共伴侶蛋白，影響著配體的結(jié)合、GR的信息交換以及GR由細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核中的遷移。FKBP51在功能上對(duì)GR起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，因此很多文章對(duì)Fkbp51基因的SNPs與GR之間的相關(guān)性進(jìn)行研究。

Binder等[13]在對(duì)正常個(gè)體的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)kbp51基因的4種功能性SNPs(rs9296158, rs3800373, rs1360780 和rs9470080)與GR的抗性具有相關(guān)性。隨后的分析進(jìn)一步證明相同的SNPs可以增強(qiáng)PTSD病人體內(nèi)GC的敏感性，另外，這些SNPs對(duì)于在兒童時(shí)期遭遇虐待后預(yù)測(cè)成人是否患PTSD具有一定的影響[14]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)[15]，攜帶Fkbp51基因SNP rs9296158等位基因A的PTSD病人，表現(xiàn)為GR的超敏感性，但是攜帶GG基因型的患者則具有更低的血清皮質(zhì)醇水平。另外在該研究中還發(fā)現(xiàn)，PTSD的臨床癥狀與特異性基因的表達(dá)相關(guān)，這表明PTSD的內(nèi)在表型是由功能性的Fkbp51基因SNPs決定的。

5 FKBP51在應(yīng)激相關(guān)精神疾病中的作用

FKBP51通過影響GR活性參與HPA軸功能的調(diào)節(jié)。通過對(duì)基因組和疾病相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)kbp51基因的SNPs與人類多種精神疾病的發(fā)生具有高度相關(guān)性，如PTSD、抗抑郁應(yīng)答、社會(huì)心理應(yīng)激障礙、自殺行為等[16]。

同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，精神類應(yīng)激刺激可引起Fkbp51表達(dá)水平的改變。例如，經(jīng)歷“911”事件后的PTSD幸存者，其體內(nèi)外周血中Fkbp51 mRNA的表達(dá)明顯降低[17]，而經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后幾小時(shí)內(nèi)個(gè)體Fkbp51 mRNA的表達(dá)變化情況與4個(gè)月后PTSD的建立也具有直接相關(guān)性[18]。抑郁癥也是慢性應(yīng)激下的一種病理性行為異常，這主要是應(yīng)激后常常伴有抑郁而且應(yīng)激后抑郁癥發(fā)生率顯著高于正常[19]。Binder等[20]通過對(duì)Fkbp51基因上的SNPs進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)kbp51基因上存在若干可能導(dǎo)致FKBP51蛋白表達(dá)水平改變的SNPs，他們與抑郁癥的反復(fù)發(fā)作、抗抑郁療效均存在顯著相關(guān)性。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)kbp51基因多態(tài)性與抑郁癥病人的抗抑郁治療效果具有很大的關(guān)聯(lián)。如Fkbp51基因rs1360780位點(diǎn)TT基因型的患者抑郁癥發(fā)病率高，但是對(duì)抗抑郁藥物反應(yīng)更快、療效更好，攜帶rs38003763位點(diǎn)CC基因型的患者治療預(yù)后較該位點(diǎn)其他基因型的患者更好。

利用基因工程技術(shù)敲除Fkbp51基因后，小鼠在生理和神經(jīng)內(nèi)分泌功能上出現(xiàn)對(duì)長期社會(huì)壓力反應(yīng)性的降低，表現(xiàn)為腎上腺比重的降低以及皮質(zhì)酮水平的降低，以及對(duì)急性應(yīng)激刺激和強(qiáng)力復(fù)蘇反應(yīng)的衰減[21-22]。通過我們前期研究和文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)kbp51基因敲除(Fkbp51 KO)小鼠在抑郁、焦慮、成癮等行為學(xué)的改變，進(jìn)一步證實(shí)FKBP51基因與多種應(yīng)激刺激導(dǎo)致的精神類疾病發(fā)生具有直接聯(lián)系。

6 FKBP51在代謝中的作用

6.1 HPA軸在代謝中的作用

HPA軸不僅在機(jī)體的神經(jīng)調(diào)節(jié)中具有重要功能，還通過影響機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在物質(zhì)代謝中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。例如，已發(fā)現(xiàn)II型糖尿病患者伴有HPA軸的功能紊亂，并且隨著HPA軸紊亂程度的加重其糖脂代謝障礙進(jìn)一步惡化[23]。HPA軸對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用，也依賴于GR的活性的變化，例如高脂誘導(dǎo)引起的肥胖與GR活性的改變具有直接聯(lián)系，而抑制GR活性具有促使機(jī)體肥胖發(fā)生的作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AgRP-特異性GR敲除小鼠(一種神經(jīng)特異在AgRP神經(jīng)元中敲除GR的條件性基因修飾小鼠)在經(jīng)過高脂飲食后，相比于野生型小鼠，表現(xiàn)為能量消耗的增加，同時(shí)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的肥胖具有顯著的抵抗作用[24]。這表明，在高脂飲食條件下，GR在AgRP神經(jīng)元調(diào)節(jié)通路中具有抑制能量消耗的作用，從而導(dǎo)致機(jī)體肥胖的產(chǎn)生。此外，GR可能通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化、脂肪細(xì)胞胰島素敏感性在代謝中發(fā)揮作用。

6.2 FKBP51在代謝相關(guān)應(yīng)激中的作用

高脂飲食誘導(dǎo)對(duì)于機(jī)體來說是一種慢性應(yīng)激刺激，慢性應(yīng)激也被認(rèn)為是患精神疾病和代謝紊亂疾病的主要危險(xiǎn)因素[25-26]，因此機(jī)體需要相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)來抵抗或者適應(yīng)這些刺激。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，相比于正常飲食，對(duì)小鼠進(jìn)行為期8周的高脂飲食(high-fat diet，HFD)喂養(yǎng)后，小鼠的體重顯著增加，并且下丘腦腹內(nèi)側(cè)核中Fkbp51 mRNA表達(dá)水平升高。這表明在高脂飲食刺激下，下丘腦中Fkbp51基因的表達(dá)情況與小鼠體重的增加具有顯著的相關(guān)性。此外，我們的前期研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP51 KO小鼠對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖具有明顯的抵抗作用[28]。這些研究結(jié)果表明Fkbp51基因可能作為應(yīng)激與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)基因的靶點(diǎn)。

此外，脂肪誘導(dǎo)分化可以認(rèn)為是一種對(duì)細(xì)胞的特殊刺激。通過細(xì)胞脂肪誘導(dǎo)分化實(shí)驗(yàn)，同樣發(fā)現(xiàn)Fkbp51基因與脂肪誘導(dǎo)刺激具有顯著的相關(guān)性。有文獻(xiàn)報(bào)道[29]，通過對(duì)3T3-L1和小鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)行脂肪誘導(dǎo)分化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除FKBP51后將抑制細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，并且減少脂質(zhì)在細(xì)胞中的積累，表現(xiàn)出對(duì)該刺激的明顯抵抗作用。

通過以上的研究結(jié)果，更加確定了Fkbp51基因可能是應(yīng)激與代謝調(diào)節(jié)之間的一個(gè)潛在基因靶點(diǎn)。

7 小結(jié)

應(yīng)激對(duì)機(jī)體生理功能、心理和行為活動(dòng)有著極大的調(diào)節(jié)作用，是人類生活質(zhì)量、身心健康和疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。一方面，應(yīng)激促使機(jī)體在面對(duì)緊迫和危險(xiǎn)時(shí)快速有效的重新分配生理和心理資源，從而使機(jī)體更好的適應(yīng)并提高生存能力；另一方面，應(yīng)激會(huì)影響我們的生活質(zhì)量和身心健康，超負(fù)荷的應(yīng)激更會(huì)引發(fā)一系列應(yīng)激相關(guān)精神疾病和代謝疾病的發(fā)生。PTSD、抑郁癥、社會(huì)心理應(yīng)激障礙等應(yīng)激相關(guān)疾病已經(jīng)成為一類嚴(yán)重影響人類身心健康的精神疾病，而與應(yīng)激相關(guān)的肥胖、糖尿病等代謝疾病同樣成為阻礙人類健康的一大類疾病。因此對(duì)應(yīng)激相關(guān)疾病的預(yù)防和治療已經(jīng)成為一個(gè)亟待解決的科學(xué)問題。

目前，人們大多將重點(diǎn)集中在應(yīng)激所引發(fā)的精神障礙和心理疾病，而對(duì)應(yīng)激所誘發(fā)的肥胖等代謝相關(guān)疾病的研究還相對(duì)較少。FKBP51作為免疫親和蛋白家族的一員，通過對(duì)GR的負(fù)反饋?zhàn)饔脕碚{(diào)節(jié)HPA軸對(duì)機(jī)體的調(diào)控，不僅與應(yīng)激產(chǎn)生的精神疾病發(fā)生具有相關(guān)性，并且在多種應(yīng)激產(chǎn)生的糖、脂代謝調(diào)節(jié)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。因此我們可以推測(cè)，F(xiàn)KBP51對(duì)于各種精神類和物質(zhì)類應(yīng)激可能具有較為廣譜的抵抗作應(yīng)，調(diào)控Fkbp51基因的表達(dá)能夠使機(jī)體更好的對(duì)抗不良環(huán)境、維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。未來通過加深對(duì)Fkbp51基因在多種應(yīng)激刺激下的相關(guān)研究，將為應(yīng)激相關(guān)精神疾病和代謝疾病的研究和治療提供新的思路和靶點(diǎn)。

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Regulation of the response to stress-related disorders byFkbp51

ZHANG Ling-ling, QIU Bin, YANG Zhi-wei, YONG Wei-dong

(Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences ( CAMS) &Comparative Medical Center，Peking Union Medical College ( PUMC); Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine, Ministry of Health;Key Laboratory of Human Disease Animal Models, State Administration of TraditionalChinese Medicine, Beijing 100021, China)

Stress response is the process that our body produces a series of nonspecific physiological and psychological response when dealing with pressureand dangers. The hypothalamus - pituitary - adrenal (HPA) axis, as the central nervous system, plays a critical functional role in regulating stress response.Glucocorticoid receptor (GR) is an important regulatory factor for HPA axis’s homeostasis, and its function needs to combine with heat shock protein(Hsp90/70) and co-chaperone proteins (FKBP51or FKBP52). FKBP51,a FK506-binding protein, is a negative regulatory of GR and HPA axis function. In recent years,Fkbp51 has been identified as a significant regulatory in the stress-related psychiatric and metabolic disorders. Here we will review the recent studies ofFkbp51on stress-related psychiatric and metabolic disorders.

Fkbp51; stress response; HPA axis; GR

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展( 973) 計(jì)劃( 2013CB945001)；協(xié)和青年創(chuàng)新基金(3332015054)。

張玲玲，女，研究方向：基因與發(fā)育生物學(xué)。E-mail: 1152156788@qq.com。

雍偉東，男，研究方向：生殖與發(fā)育生物學(xué)。Email: wyong@cnilas.org；楊志偉，男，研究方向：. 鹽敏感性高血壓。 Email:zhw_yang@hotmail.com。

R-332

A

1671-7856(2016)11-0090-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.11.017

2016-07-06