尹君 陳新德 黃漢江 周清河 肖旺頻

右美托咪啶對(duì)老年患者腹部手術(shù)后認(rèn)知功能的影響

尹君 陳新德 黃漢江 周清河 肖旺頻

目的 觀察右美托咪啶對(duì)老年患者腹部手術(shù)后認(rèn)知功能的影響。方法 選擇ASAⅠ或Ⅱ級(jí)行腹部手術(shù)老年患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（D組）和對(duì)照組（C組），各50例。D組在常規(guī)全麻基礎(chǔ)上加用右美托咪啶0.5μg/kg，持續(xù)量0.2μg/（kg·h），C組給予相應(yīng)等量的0.9%氯化鈉注射液。觀察患者注藥前（T0）、麻醉誘導(dǎo)前即刻（T1）、手術(shù)開始即刻（T2）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T3）及拔管時(shí)（T4）的心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、脈搏氧飽和度（SpO2）的變化；于手術(shù)前1d（D1）和手術(shù)后第1（D2）、3（D3）、7（D4）天進(jìn)行簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分及IL-1β水平的檢測。結(jié)果 兩組間SpO2及T0、T2、T3、T4時(shí)HR及MAP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；D組T1時(shí)HR、MAP明顯低于C組（均P＜0.05），T2、T3時(shí)點(diǎn)兩組HR、MAP均低于T0時(shí)（均P＜0.05）；與D1時(shí)點(diǎn)相比，兩組患者在D2時(shí)點(diǎn)均出現(xiàn)MMSE評(píng)分的下降及IL-1β水平的增高（均P＜0.05）；與C組相比，D組在D2、D3時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分更高（P＜0.05），IL-1β水平更低（P＜0.05）；D組在D3時(shí)MMSE評(píng)分及IL-1β水平恢復(fù)至術(shù)前水平。結(jié)論 右美托咪啶可減輕老年患者腹部手術(shù)后的認(rèn)知功能下降，降低術(shù)后IL-1β水平。

右美托咪啶 老年 認(rèn)知功能 IL-1β

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunc－ tion，POCD）是外科手術(shù)后常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，好發(fā)于老年患者，主要表現(xiàn)為手術(shù)麻醉后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)記憶力、精神集中能力及社會(huì)適應(yīng)能力下降。POCD的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與圍術(shù)期炎癥反應(yīng)、中樞膽堿能系統(tǒng)功能下降及神經(jīng)遞質(zhì)異常等相關(guān)[1]。右美托咪啶是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，廣泛應(yīng)用于臨床。Sanders等[2]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶能夠劑量依賴性的抑制異氟醚對(duì)新生大鼠認(rèn)知功能的損害，而α2受體阻滯劑可以減弱這種神經(jīng)保護(hù)作用，提示右美托咪啶具有認(rèn)知功能保護(hù)作用。此外，Hofer等[3]發(fā)現(xiàn)右美托咪啶能夠減輕膿毒血癥大鼠認(rèn)知功能的損害，且與減少大鼠體內(nèi)炎性因子的釋放相關(guān)。開腹手術(shù)是臨床上最常見的大型手術(shù)，可引起大量的炎癥介質(zhì)釋放[4]。因此，筆者通過觀察右美托咪啶對(duì)行腹部手術(shù)老年患者手術(shù)前后認(rèn)知功能及血IL-1β水平表達(dá)的影響，探討其可能發(fā)生的機(jī)制，為降低POCD的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2013年8月至2015年5月嘉善縣第一人民醫(yī)院接受擇期開腹手術(shù)老年患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（D組）和對(duì)照組（C組），每組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受胃癌根治術(shù)、胃部分切除術(shù)、結(jié)腸癌根治術(shù)、直腸癌根治術(shù)或腸切除吻合術(shù)患者；（2）年齡≥60歲；（3）ASA I或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或聽覺障礙、肝腎功能障礙者；（2）患有高血壓、缺血性心臟病或各型房室傳導(dǎo)阻滯，近期服用抗抑郁劑或β-受體阻滯劑者；（3）嚴(yán)重肥胖者（BMI＞35）；（4）術(shù)前簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分＜17分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡、體重、手術(shù)時(shí)間等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 麻醉前常規(guī)禁食、禁飲、導(dǎo)瀉，無術(shù)前用藥。所有患者入手術(shù)室后監(jiān)測血壓（BP）、心率（HR）及脈搏氧飽和度（SpO2）。D組麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注右美托咪啶負(fù)荷劑量0.5μg/kg，持續(xù)時(shí)間20 min，隨后以0.2 μg/（kg· h）維持至手術(shù)結(jié)束前30 min停止泵注；C組用等量0.9%氯化鈉注射液以同樣方式及速度泵注。兩組患者在注射負(fù)荷劑量右美托咪啶或0.9%氯化鈉注射液后，均以舒芬太尼0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg、丙泊酚1～2mg/ kg行麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中持續(xù)泵入瑞芬太尼0.05～0.15μg/（kg·min）、丙泊酚2～8mg/（kg·h），以維持平均動(dòng)脈壓（MAP）波動(dòng)范圍不超過基礎(chǔ)值的20%并調(diào)節(jié)麻醉深度，維持術(shù)中及術(shù)后SpO2≥95%。所有患者均使用電子靜脈鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛，藥物均為舒芬太尼1.5μg/kg+托烷司瓊

10mg（溶入100ml 0.9%氯化鈉溶液中），使用時(shí)負(fù)荷劑量為5ml，持續(xù)劑量為2ml/h，按壓劑量為2ml/次，鎖定時(shí)間為15min。如電子靜脈鎮(zhèn)痛泵藥物用完，患者有爆發(fā)痛時(shí)，予以嗎啡即釋片5mg口服。術(shù)后鎮(zhèn)痛水平維持視覺模擬評(píng)分（VAS）＜4分。所有患者于手術(shù)前1d（D1）和手術(shù)后第1（D2）、3（D3）、7天（D4）采集2ml靜脈血，離心機(jī)3 000r/min離心5min，采用ELISA法檢測IL-1β水平。相關(guān)試劑盒均購自武漢華美生物科技有限公司，并完全按試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者注藥前（T0）、麻醉誘導(dǎo)前即刻（T1）、手術(shù)開始即刻（T2）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T3）及拔管時(shí)（T4）HR、MAP、SpO2的變化。記錄蘇醒時(shí)間（停藥到呼之第1次睜眼）、拔管時(shí)間（停藥至拔除氣管導(dǎo)管）、全程丙泊酚給藥總量，并觀察圍術(shù)期麻醉并發(fā)癥的發(fā)生。同一測試者在D1、D2、D3、D4時(shí)點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行MMSE評(píng)分。采用雙盲法評(píng)分，低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分，認(rèn)為有認(rèn)知功能下降[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，兩兩比較采用SNK法，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各時(shí)點(diǎn)HR、MAP和SpO2的比較 兩組患者各時(shí)點(diǎn)SpO2均為98%～100%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者T0時(shí)HR及MAP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；D組T1時(shí)HR、MAP明顯低于C組（均P＜0.05），且低于T0時(shí)（均P＜0.05）；兩組患者T2、T3、T4時(shí)HR、MAP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但T2、T3時(shí)點(diǎn)兩組間HR、MAP均低于T0時(shí)（均P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)HR、MAP和SpO2的比較

2.2 兩組患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間及全程丙泊酚給藥總量的比較 兩組患者蘇醒時(shí)間及拔管時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），D組丙泊酚用量少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間及全程丙泊酚給藥總量的比較

2.3 兩組患者各時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分和IL-1β水平的比較兩組患者術(shù)前MMSE評(píng)分及IL-1β水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；兩組患者均在D2時(shí)點(diǎn)出現(xiàn)MMSE評(píng)分下降及IL-1β水平的增高（均P＜0.05），但D組MMSE評(píng)分下降的幅度低于C組（P＜0.05），且IL-1β水平低于C組（P＜0.05）；D組患者M(jìn)MSE評(píng)分及IL-1β水平在D3時(shí)點(diǎn)恢復(fù)至術(shù)前水平（均P＞0.05），且與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；C組患者M(jìn)MSE評(píng)分及IL-1β水平于D4時(shí)點(diǎn)恢復(fù)至術(shù)前水平（均P＞0.05），詳見表4。兩組患者均無術(shù)中知曉及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

表4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分和IL-1β水平的比較

3 討論

隨著人口老齡化的來臨，老年患者接受手術(shù)的比例越來越高，其中腹部手術(shù)作為常見的大手術(shù)之一，對(duì)患者造成嚴(yán)重的應(yīng)激創(chuàng)傷，容易誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括POCD。Monk等[1]研究發(fā)現(xiàn)，POCD的發(fā)生與炎癥因子存在直接關(guān)系，炎癥因子可作用于中樞海馬神經(jīng)元觸發(fā)與炎性反應(yīng)有關(guān)的認(rèn)知功能減退。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷可誘發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因此，腹部手術(shù)可能通過誘發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)中樞炎性反應(yīng)介導(dǎo)POCD的發(fā)生。對(duì)POCD的檢測具有多種測試方法，其中MMSE是臨床上常用的檢測方法，具有可靠性較高、簡單易用的特點(diǎn)，其最高分為30分，術(shù)后評(píng)估得分小于術(shù)前值2分可認(rèn)為認(rèn)知功能下降。本研究發(fā)現(xiàn)，患者接受腹部手術(shù)后可出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能下降，并伴隨IL-1β水平的升高，提示IL-1β產(chǎn)生增多可能在POCD病理中起作用，結(jié)果與上述研究相符。

右美托咪啶可激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藍(lán)斑核的α2受體，使中樞去甲腎上腺素水平降低，導(dǎo)致中樞和外周交感神經(jīng)活性受到抑制，產(chǎn)生劑量依賴性鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用。近年來臨床研究顯示其還有降低麻醉手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放及保護(hù)認(rèn)知功能的優(yōu)點(diǎn)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，D組患者接受右美托咪啶靜脈注射后，也會(huì)出現(xiàn)MMSE評(píng)分的下降及血液中IL-1β水平的升高，但明顯好于C組患者，且術(shù)后3d即可恢復(fù)至術(shù)前水平，提示右美托咪啶可通過拮抗體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮認(rèn)知保護(hù)的作用。IL-1β是機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)中敏感的標(biāo)志物和介導(dǎo)物，其表達(dá)增加可進(jìn)一步促進(jìn)IL-6、TNF-α等其他炎癥因子的釋放，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要的影響。Tanabe等[7]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶不僅能夠直接抑制大鼠腦內(nèi)IL-1β的表達(dá)，還能夠進(jìn)一步減少IL-1β誘導(dǎo)的IL-6生成，從而發(fā)揮良好的認(rèn)知保護(hù)效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)中生命體征均較平穩(wěn)，麻醉恢復(fù)時(shí)間及拔管時(shí)間也無明顯差異，且右美托咪啶的運(yùn)用能夠適量減少丙泊酚的用量，結(jié)果與既往的研究一致[8]。值得注意的是，麻醉誘導(dǎo)期間右美托咪啶組患者BP、HR雖有一定程度的下降，但仍然處于臨床可控范圍之內(nèi)，提示丙泊酚與右美托咪啶的聯(lián)合使用也具有良好的心血管穩(wěn)定性。

綜上所述，右美托咪啶應(yīng)用于老年患者腹部手術(shù)，能夠有效降低患者血漿中IL-1β的表達(dá)水平，減輕術(shù)后認(rèn)知功能的損傷，有利于認(rèn)知功能的早期恢復(fù)并具有良好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Effect of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients undergoing abdominal surgery

YIN Jun,CHEN Xinde，HUANG Hanjiang,et al.Department of Anesthesiology,Jiashan First People's Hospital,Jiashan 314100,China

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction(POCD)in elderly patients undergoing abdominal surgery. Methods One hundred elderly patients with ASAⅠorⅡundergoing abdominal surgery were randomly divided into study group and control group with 50 in each.In study group patients received dexmedetomidine at a loading dose of 0.5μg/kg followed by a continuous infusion of 0.2μg/kg·h on the basis of routine general anesthesia;the equal volume of normal saline was given to patients in control group.The heart rate(HR),mean arterial pressure (MAP)and percutaneous oxygen saturation(SpO2)were recorded before injection(T0),before induction(T1),at the start of surgery (T2),at the end of surgery(T3)and at the extubation(T4).The scores of Mini-Mental State Examination(MMSE)and the serum level of IL-1β were tested at 1d before surgery,1d,3d and 7d after surgery. Results There were no significant differences in MAP and HR at T0,T2,T3,T4and SpO2between two group(P＞0.05),however,MAP and HR in control group were significantly lower than those in study group at T1(P＜0.05),In both groups,HR and MAP at T2and T3were significantly lower than those at T0(P＜0.05).MMSE score were significantly decreased and IL-1β levels were significantly increased in both groups at D2(both P＜0.05) compare with those at D1,MMSE scores were higher and IL-1β levels were lower at D2and D3in study group compared to control group,MMSE scores and IL-1β levels in study group returned to the pre-anesthesia levels at D3. Conclusion Dexmedetomidine can alleviate the decline of cognitive function and decrease IL-1β level in elderly patients undergoing abdominal surgery,suggesting that it may be a better choice for the elderly patient in general anesthesia．

Dexmedetomidine Elderly Cognitive function IL-1β

2015-11-02）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金（2013ZYC-A93）；嘉善縣科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013A33）

314100 嘉善縣第一人民醫(yī)院麻醉科（尹君、陳新德、黃漢江）；嘉興市第二醫(yī)院麻醉科（周清河、肖旺頻）

陳新德，E-mail：chenxide0018@163.com