唐偉 楊馥銀 章金良 潘建設(shè) 溫娜 陳莉 修梅紅

棕櫚酸帕利哌酮長效針劑聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)治療首發(fā)精神分裂癥療效觀察

唐偉 楊馥銀 章金良 潘建設(shè) 溫娜 陳莉 修梅紅

目的 比較棕櫚酸帕利哌酮長效針劑聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的療效和預(yù)后的影響，及治療后外周血腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平的變化。方法 將120例首發(fā)精神分裂癥患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為棕櫚酸帕利哌酮長效針劑聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)組（聯(lián)合治療組）和單用棕櫚酸帕利哌酮長效針劑組（單用藥組），每組各60例，進(jìn)行為期12個(gè)月的治療。評(píng)定兩組患者治療前（基線）及治療后3、6、9、12個(gè)月的陽性和陰性癥狀量表（PANSS）、不良反應(yīng)量表（TESS）、個(gè)人和社會(huì)功能評(píng)分（PSP）量表、用藥滿意度問卷（MSQ），以評(píng)估療效、安全性、社會(huì)功能和用藥滿意度，同時(shí)比較兩組患者臨床緩解率和復(fù)發(fā)率。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)治療前后外周血BDNF水平。結(jié)果 聯(lián)合治療組臨床緩解率為89.4%，高于單用藥組的69.6%（P＜0.05）；復(fù)發(fā)率為1.8%，低于單用藥組的7.1%（P＜0.05）；聯(lián)合治療組治療后不同時(shí)點(diǎn)PANSS和PSP評(píng)分改善均優(yōu)于單用藥組（均P＜0.05）；兩組患者治療后BDNF水平均顯著升高，但是聯(lián)合組用藥BDNF水平升高更多。兩組患者TESS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組不同時(shí)點(diǎn)MSQ評(píng)分均優(yōu)于單用藥組（均P＜0.05）。結(jié)論 棕櫚酸帕利哌酮長效針劑聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)能明顯提高精神分裂癥患者的臨床緩解率，降低復(fù)發(fā)率，能安全有效地用于精神分裂癥的維持治療，并且顯著提高患者外周血BDNF水平。

精神分裂癥 棕櫚酸帕利哌酮 復(fù)發(fā) 預(yù)后 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

精神分裂癥是一種病因未明的重型精神病，其主要特征為認(rèn)知功能損害，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，而疾病復(fù)發(fā)與預(yù)后不良、認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退相關(guān)[1]。因此，精神分裂癥的治療目標(biāo)是快速緩解患者的癥狀，提高其認(rèn)知功能，預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)以及相關(guān)功能衰退[2]。使用抗精神病長效針劑治療目前已成為控制精神分裂癥患者的急性發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的主要干預(yù)手段之一，薈萃分析結(jié)果顯示，長效針劑相比口服藥物療效好、安全，明顯提高臨床治愈率和依從性，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。棕櫚酸帕利哌酮長效針劑是一種新型的非典型長效抗精神病藥物[4]，具有多巴胺D2受體及5羥色胺（5HT2A）受體拮抗特征，同時(shí)在劑量范圍內(nèi)具有良好的安全性和耐受性[5]。盡管如此，抗精神病藥物還是不能夠完全預(yù)防精神分裂癥患者的復(fù)發(fā)。認(rèn)知行為干預(yù)的目的是使患者可以正確認(rèn)知自己的疾病并積極配合藥物治療，從而提高治療的臨床痊愈率和依從性，降低復(fù)發(fā)率[6]。筆者對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者采用棕櫚酸帕利哌酮長效針劑聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)治療，并與單用棕櫚酸帕利哌酮長效針劑進(jìn)行比較，觀察兩組患者臨床緩解率、復(fù)發(fā)率的差異，并檢測(cè)治療前后外周血腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院2012年6月到2014年12月門診或住院的首發(fā)精神分裂癥患者120例，男76例，女44例，年齡18～60歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為棕櫚酸帕利哌酮長效針劑聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)治療（聯(lián)合治療組）和單用棕櫚酸帕利哌酮長效針劑（單用藥組），各60例。聯(lián)合治療組：男40例，女20例，平均年齡（23.8±9.4）歲；吸煙19例，非吸煙41例；平均BMI（20.7±2.6）kg/m2，平均病程（23.4±19.1）個(gè)月。單用藥組：男36例，女24例，平均年齡（24.8±8.4）歲；吸煙22例，非吸煙38例；平均BMI（22.8±8.4）kg/m2，平均病程（21.7±11.6）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、是否吸煙、BMI、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DSM-IV首發(fā)精神分裂癥患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）入組時(shí)陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥70分；（3）年齡18～60歲；（4）在整個(gè)研究過程中，具有生育能力的女性受試者尿妊娠試驗(yàn)必須是陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者存在除精神分裂癥外的其他明顯軀體疾?。唬?）伴有精神發(fā)育遲滯、腦器質(zhì)性與軀體疾病所致的精神障礙；（3）電休克和精神活性物質(zhì)濫用史，有明顯的自殺傾向或暴力行為、女性患者處于懷孕期或哺乳期；（4）篩查前3個(gè)月內(nèi)，使用了氯氮平系統(tǒng)治療或注射用利培酮微球；（5）曾有抗精神病藥惡性綜合征（NMS）病史的患者；（6）已知對(duì)帕利哌酮存在超敏反應(yīng)。

1.3 方法 所有患者持續(xù)干預(yù)12個(gè)月，在入組時(shí)（基線期）收集受試者人口學(xué)資料和各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。研究分急性期和維持期兩個(gè)階段，急性期治療8周，維持期治療10個(gè)月。聯(lián)合治療組的認(rèn)知行為干預(yù)由2位專業(yè)心理治療醫(yī)師每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次認(rèn)知行為療法，并對(duì)患者家屬進(jìn)行家庭治療相關(guān)培訓(xùn)，家屬協(xié)助患者完成家庭治療。

1.3.1 量表評(píng)定 分別于入組時(shí)和入組后第3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行PANSS、不良反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）、個(gè)人和社會(huì)功能評(píng)分量表（personal and social performance scale，PSP）以及療效、安全性和用藥滿意度（MSQ）的評(píng)定。研究開始前，對(duì)所有評(píng)定人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)≥0.8。

1.3.2 臨床緩解和疾病復(fù)發(fā)的評(píng)定 臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)[8]：8個(gè)PANSS條目（P1妄想，G9不尋常思維容，P3幻覺行為，P2概念紊亂，G5裝相/作態(tài)，N1情感遲鈍，N4被動(dòng)/淡漠/社交退縮，N6交談缺乏自發(fā)性和流暢性）均≤3分并且維持至少6個(gè)月。疾病復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)以下一個(gè)或多個(gè)情況將定義為顯著復(fù)發(fā)：（1）因精神分裂癥癥狀惡化而住院（非自愿或自愿住院，或急診留觀超過24h）；（2）PANSS評(píng)分≥70分，且CGI評(píng)分增加≥1分；（3）蓄意的自我傷害或攻擊性行為、自殺或殺人企圖或有臨床意義的攻擊性行為、毀物、因精神病性癥狀外跑失散等；（4）基線時(shí)任一指定的PANSS條目分（P1、P2、P3、P6、P7和G8）≤3分的患者在隨后訪視時(shí)任一指定的條目分增加至≥5分，或基線時(shí)為4分的患者在隨后的訪視時(shí)任一指定的條目分增加至≥6分。采用上述標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算兩組的臨床緩解率和疾病復(fù)發(fā)率。

1.4 BDNF水平的測(cè)定 在治療前和治療后第12個(gè)月末經(jīng)10～12h禁食后于上午7：00～8：00取空腹靜脈血5ml，充分凝固后離心（3 000r/min，10min），分離血清，并于-80℃冰箱保存待測(cè)。采用ELSIA檢測(cè)BDNF水平，每個(gè)樣本進(jìn)行雙點(diǎn)測(cè)定，取平均值：所有樣本由同1位醫(yī)師測(cè)定，批內(nèi)、批間差異分別為5%、7%。試劑盒由美國R&D公司提供，其檢測(cè)的靈敏度最小值為0.1ng/L。測(cè)定過程嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；使用Pearson相關(guān)分析比較PANSS和BDNF之間的相關(guān)性。兩組間PANSS、TESS、PSP等評(píng)分的比較采用意向性分析法（intention-to-treat，ITT），未完成12個(gè)月治療的患者量表評(píng)分根據(jù)末次結(jié)轉(zhuǎn)法（last observation carrried forward，LOCF），采用其末次觀測(cè)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者脫落率的比較 聯(lián)合治療組脫落3例，2例是因?yàn)榀熜Р患讯顺觯?例是因?yàn)檗D(zhuǎn)去外地不能參加項(xiàng)目而退出，最終完成57例；單用藥組脫落4例，均因療效不佳退出，最終完成56例。

2.2 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合治療組臨床緩解率為89.4%（51/57），復(fù)發(fā)率為1.8%（1/57），單用藥組臨床緩解率為69.6%（39/56），復(fù)發(fā)率為7.1%（4/56），兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后各量表的比較 治療3個(gè)月后，聯(lián)合治療組和單用藥組PANSS總分及各項(xiàng)評(píng)分均較治療前下降（均P＜0.05或0.01），但兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后，聯(lián)合治療組和單用藥組PANSS總分及各項(xiàng)評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05或0.01），兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。治療9、12個(gè)月后，兩組間PANSS總分及各項(xiàng)評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。隨著治療時(shí)間的延長，兩組患者PSP評(píng)分逐漸升高，與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05或0.01），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后各量表的比較（分）

2.4 兩組患者治療前后血清BDNF水平的比較 聯(lián)合治療組和單用藥組患者基線時(shí)BDNF水平分別為（19.5±6.2）、（19.1±5.7）μg，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合治療組和單用藥組BDNF水平分別為（28.5±5.8）、（24.5±5.9）μg，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

將聯(lián)合治療組和單用藥組合并后，根據(jù)PANSS的減分率是否有效分為有效組和無效組，減分率=（治療前得分-治療后得分）/治療前得分×100%，以顯著進(jìn)步+痊愈為有效；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：＜30%為無效，30%～49%為好轉(zhuǎn)，50%～69%為顯著進(jìn)步，＞70%為痊愈。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有效組BDNF水平[（32.6±8.1）μg]顯著高于無效組[（25.4±7.5）μg]（P＜0.05）。進(jìn)一步對(duì)PANSS減分率與BDNF的相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PANSS減分率與BDNF之間呈正相關(guān)（r=0.808，P＜0.05）。

2.5 兩組患者治療后TESS及MSQ評(píng)分的比較 兩組間治療后不同時(shí)點(diǎn)TESS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；聯(lián)合治療組MSQ治療3、6、9、12個(gè)月的MSQ評(píng)分均高于單用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療后TESS及MSQ評(píng)分的比較（分）

3 討論

新型抗精神病藥物的長效制劑結(jié)合了新型抗精神病藥物的療效和安全性優(yōu)點(diǎn)和長效注射抗精神病藥物的自身特征，明顯提高了臨床痊愈率和依從性。Emsley等[9]發(fā)現(xiàn)，利培酮長效針劑在2年的研究期間治療中斷率僅為28%，臨床痊愈高達(dá)64%，而復(fù)發(fā)率僅為8%。因此本研究選擇了棕櫚酸帕利哌酮長效針劑作為抗精神病藥物來進(jìn)行研究。認(rèn)知行為干預(yù)在精神分裂癥患者的鞏固及維持期非常重要，能增強(qiáng)患者對(duì)治療的依從性、保證藥物的維持治療，降低復(fù)發(fā)率[10]。本研究通過心理治療醫(yī)師定期對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行認(rèn)知行為干預(yù)治療，幫助患者正確認(rèn)識(shí)疾病和認(rèn)知障礙，使患者由被動(dòng)接受治療轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)接受治療；對(duì)患者家屬進(jìn)行培訓(xùn)，培養(yǎng)正確、積極的態(tài)度對(duì)待患者，幫助患者提高獨(dú)立生活能力和認(rèn)知能力。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組在臨床緩解率顯著高于單用藥組；與單用藥組相比，聯(lián)合治療組對(duì)患者個(gè)人和社會(huì)功能恢復(fù)上具有明顯優(yōu)勢(shì)，能夠更早更持續(xù)改善社會(huì)功能，更好地投入工作和生活，這可能是因?yàn)檎J(rèn)知行為干預(yù)治療有助于提高患者對(duì)干擾和攻擊行為控制和自我照料能力，同時(shí)也改善了其個(gè)人和社會(huì)關(guān)系，促進(jìn)患者參加社會(huì)中有用的活動(dòng)[11]。

神經(jīng)發(fā)育假說認(rèn)為，精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害是由于早期神經(jīng)發(fā)育異常導(dǎo)致[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及成年期的損傷修復(fù)包括BDNF在內(nèi)的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控。BDNF及其受體TrkB在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，但主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。TrkB的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，BDNF與TrkB結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，引起TrkB自身磷酸化作用增強(qiáng)，進(jìn)而激活Ras-MAPK通路，來促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。尸檢發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者前額葉BDNF水平降低[13]。BDNF能夠透過血-腦脊液屏障，故血清濃度能夠反應(yīng)腦內(nèi)水平。筆者發(fā)現(xiàn)，治療后患者的BDNF水平明顯升高，BDNF水平的改變與精神病理癥狀的改善具有相關(guān)性，推測(cè)其原因可能是認(rèn)知行為干預(yù)治療能夠上調(diào)BDNF在外周血中的水平，但是具體機(jī)制不詳。

本研究采用新型長效針劑治療急性期精神分裂癥患者，結(jié)果表明，長效針劑的遠(yuǎn)期療效、安全性、社會(huì)功能改善和用藥滿意度均優(yōu)于口服組，能顯著降低復(fù)發(fā)率。綜合社會(huì)心理干預(yù)既保證了精神障礙患者住院期間的生活質(zhì)量，改善患者的精神癥狀和社會(huì)功能的同時(shí)提高了其生活自理能力和社會(huì)交往能力，增強(qiáng)其對(duì)自我和生活的信心有利于疾病的最終康復(fù)。但是本研究仍存在不足之處觀察時(shí)間較短樣本量太小需延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關(guān)量、單位和符號(hào)的規(guī)定及其書寫規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社編寫的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》。注意單位名稱與單位符號(hào)不可混用。組合單位符號(hào)中表示相除的斜線多于1條時(shí)應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應(yīng)采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應(yīng)先列出法定計(jì)量單位數(shù)值，括號(hào)內(nèi)寫舊制單位數(shù)值；如果同一計(jì)量單位反復(fù)出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時(shí)注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計(jì)量單位數(shù)值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

Comprehensive cognitive intervention combined with sustainable- release paliperidone for patients with first- episodeschizophrenia

TANG Wei,YANG Fuyin,ZHANG Jinliang,et al.Department of Psychiatry,Affiliated Kangning Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of comprehensive cognitive intervention combined with sustainablerelease paliperidone in treatment of patients with first-episode schizophrenia. Methods One hundred and twenty patients with first-episode schizophrenia were randomized into two groups with 60 cases in each.Patients in study group received comprehensive cognitive intervention with sustainable-release paliperidone injection and those in control group receive paliperidone alone.Patients were treated for 12 months in both groups.The efficacy,safety,social functions and degrees of medication satisfaction in two groups were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS),Treatment Emergent Symptom Scale(TESS),Personal and Social Performance Scale(PSP)and Medication Satisfaction Questionnaire(MSQ)before treatment and 3,6,9,12 months after treatment.The cure rate,remission rate,drug withdrawal rate,recurrence rate and readmission rate of the two groups were compared. Results At the endpoint of the study,the long-term cure rate of study group was higher than that of control group (89.4%vs 69.6%,P＜0.05).The PANSS and PSP scores of study group were higher than those of control group(P＜0.05).MSQ showed that the satisfaction degree of study group was higher than that of oral group(P＜0.05). Conclusion Comprehensive cognitive intervention with sustainable-release paliperidone injection can significantly improve the cure rate and reduce the recurrence rate with safety in treatment of patients with first-episode schizophrenia.

Schizophrenia Paliperidone Recurrence rate Treatmentefficiency BDNF

2015-09-24）

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20140426）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神科（唐偉、章金良、潘建設(shè)、溫娜）；溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（楊馥銀）；溫州醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用心理學(xué)系（陳莉）；北京回龍觀醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)研究中心

修梅紅，E-mail：xiumeihong97@163.com