周毅 周海英 楊乃女

血清和肽素、sTREM-1及CRP水平在不同分期COPD患者中的意義

周毅 周海英 楊乃女

目的 探討血清和肽素、sTREM-1及C-反應(yīng)蛋白（CRP）在慢性阻塞性疾病（COPD）各期中的意義。方法 選取AECOPD患者60例為觀察組，根據(jù)疾病預(yù)后分為康復(fù)組49例及未康復(fù)組11例。分別于入院時(shí)、出院前1d（或病情惡化時(shí)）檢測(cè)和肽素、血清可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）及C反應(yīng)蛋白（CRP）值。其中康復(fù)組中有30例患者出院1個(gè)月后再次檢測(cè)和肽素、sTREM-1及CRP值。選擇同期健康對(duì)照組30例，于清晨空腹抽取靜脈血5ml檢測(cè)和肽素、sTREM-1及CRP值。對(duì)比分析3項(xiàng)指標(biāo)的變化及臨床意義。結(jié)果 康復(fù)組和肽素、CRP入院時(shí)較出院前及出院后1個(gè)月升高（P＜0.01），sTREM-1在入院時(shí)較出院后1個(gè)月升高（P＜0.01）。觀察組和肽素、CRP及sTREM-1入院時(shí)均較對(duì)照組升高（P＜0.01）。未康復(fù)組和肽素水平在惡化時(shí)較入院時(shí)升高、入院時(shí)較康復(fù)組升高（P＜0.05或0.01）?？祻?fù)組、未康復(fù)組sTREM-1、CRP水平入院時(shí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。ROC AUC為sTREM-1 0.729，和肽素0.809，CRP 0.960。sTREM-1、和肽素與住院時(shí)間呈線性相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.256、0.541，P＜0.05或0.01）。結(jié)論 和肽素、sTREM-1、CRP對(duì)AECOPD的監(jiān)測(cè)有重要意義,和肽素可以作為病情惡化及住院時(shí)間的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期 血清可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1和肽素C-反應(yīng)蛋白

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的疾病之一，據(jù)“全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)”估計(jì)，2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位[1]。COPD急性加重（AECOPD）是COPD疾病病程的重要組成部分，因?yàn)榧毙约又乜蓪?dǎo)致肺功能惡化，數(shù)周才能恢復(fù)，加快患者肺功能下降速度，與住院患者的病死率增加相關(guān)。COPD是一種破壞性的肺部疾病，其發(fā)病機(jī)制主要與肺泡病理性損傷或氣道分泌黏液過(guò)多所致的炎癥反應(yīng)有關(guān)。本文通過(guò)監(jiān)測(cè)AECOPD患者各個(gè)時(shí)期的血清可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）、和肽素及C反應(yīng)蛋白（CRP）水平變化，旨在為COPD臨床防治提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2012年1月至2014年3月在本院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者60例為觀察組，其中男41例，女19例，年齡62～89（76.7±10.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合AECOPD診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均未接受抗生素、激素等藥物治療。按COPD患者氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[2]，其中肺功能Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)19例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并陳舊性肺結(jié)核、肺癌、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病。另?yè)裢诒驹航】刁w檢中心年齡＞60歲的肺功能正常，排除COPD、慢性支氣管炎、肺部存在基礎(chǔ)疾病的志愿者30例為對(duì)照組，其中男18例，女12例，年齡60～82（71.2±11.5）歲。兩組性別、年齡及吸煙、合并癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表1。所有患者或家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組對(duì)象一般資料比較[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者根據(jù)病情使用抗生素、激素、無(wú)創(chuàng)通氣治療。其中使用抗生素患者57例，未使用抗生素患者3例。使用激素患者48例，未使用激素患者12例，使用無(wú)創(chuàng)通氣患者21例，未使用無(wú)創(chuàng)通氣患者39例。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 清晨空腹抽取患者入院時(shí)、出院前1d（或惡化時(shí)）及對(duì)照組的靜脈血各5ml，好轉(zhuǎn)的患者出院1個(gè)月后隨訪時(shí)再次抽血。所有標(biāo)本均分離血漿，置入-70℃冰箱保存。采用ELISA法測(cè)定和肽素、sTREM-1。試劑盒由試劑盒為美國(guó)R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。使用的儀器有酶標(biāo)儀（芬蘭Labsystems Multiskan MS公司 352型），洗板機(jī)（芬蘭 Thermo Labsystems公司AC8型），微量高速離心機(jī)（杭州匯爾TG16W型）,隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海申賢GHP-9270型）。采用免疫比濁法測(cè)定CRP，試劑盒為寧波賽克生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品，儀器為日立7600分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用ROC曲線評(píng)估CRP、和肽素、sTREM-1對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值；CRP、和肽素、sTREM-1與住院時(shí)間的關(guān)系采用多元線性回歸。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 經(jīng)治療后49例患者康復(fù)出院（康復(fù)者），另11例患者中死亡8例或氣管插管轉(zhuǎn)ICU治療3例（未康復(fù)者）。

2.2 兩組對(duì)象入院時(shí)及出院后和肽素水平比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組對(duì)象入院時(shí)及出院后和肽素水平比較（pg/ml）

由表2可見(jiàn)，觀察組入院時(shí)和肽素水平較對(duì)照組升高（P＜0.01）?？祻?fù)者和肽素水平在入院時(shí)高于出院時(shí)及出院后1個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；未康復(fù)者和肽素水平惡化時(shí)較入院時(shí)升高、入院時(shí)較康復(fù)者升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 兩組對(duì)象入院時(shí)及出院后CRP水平比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組入院時(shí)及出院后CRP水平比較（mg/L）

由表3可見(jiàn)，觀察組入院時(shí)CRP水平較對(duì)照組升高（P＜0.01）?？祻?fù)者CRP水平在入院時(shí)較出院時(shí)及出院后1個(gè)月升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；未康復(fù)者CRP水平惡化時(shí)與入院時(shí)比較、入院時(shí)與康復(fù)者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 兩組對(duì)象入院時(shí)及出院后sTREM-1水平比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組對(duì)象入院時(shí)及出院后sTREM-1水平比較（pg/ml）

由表4可見(jiàn)，觀察組患者的sTREM-1水平在各個(gè)時(shí)期均處于較高水平。觀察組入院時(shí)sTREM-1水平較對(duì)照組升高（P＜0.01）?？祻?fù)者sTREM-1水平在入院時(shí)升高，出院時(shí)有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），入院時(shí)與出院后1個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；未康復(fù)者sTREM-1水平惡化時(shí)與入院時(shí)比較、入院時(shí)與康復(fù)者比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.5 和肽素、sTREM-1、CRP診斷AECOPD的ROC曲線分析 見(jiàn)圖1。

圖1 和肽素、sTREM-1、CRP診斷AECOPD的ROC曲線分析

由圖1可見(jiàn)，以出院后1個(gè)月的和肽素、sTREM-1、CRP值作為穩(wěn)定期對(duì)照，結(jié)果顯示，CRP的AUC最大（0.960）；sTREM-1、和肽素的AUC分別為0.729和0.809，3者相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.6 CRP、和肽素、sTREM-1與住院時(shí)間的關(guān)系分析 以住院時(shí)間為應(yīng)變量，入院第1天的CRP、和肽素、sTREM-1值為自變量建立回歸模型。根據(jù)多元線性回歸得出：和肽素與住院時(shí)間有線性相關(guān)（r=0.541,P＜ 0.01），sTREM-1與住院時(shí)間有線性相關(guān)（r=0.256，P＜0.05），CRP與住院時(shí)間無(wú)線性相關(guān)（r=0.088，P＞0.05）。和肽素對(duì)住院時(shí)間所起的回歸作用最大。

3 討論

COPD是一種氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性非特異性炎癥，此過(guò)程與炎癥細(xì)胞的激活和多種炎癥介質(zhì)有關(guān)。和肽素和sTREM-1是近年來(lái)研究較多的炎性介質(zhì)。和肽素水平與疾病及癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，有學(xué)者提出將其作為判斷某些急性疾病的重要指標(biāo)[3-4]。有研究表明，AECOPD患者血清和肽素濃度高于患者恢復(fù)期及健康對(duì)照人群[5-6]。測(cè)定血清和肽素有助于AECOPD的診斷。

TREM-1是新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞膜受體，sTREM-1是TREM-1的可溶解形式，可在體液中測(cè)得。以往TREM-1被認(rèn)為是感染性疾病的診斷性標(biāo)志物。江潔曙等[7]發(fā)現(xiàn)血清sTREM-1水平在膿毒癥發(fā)病早期即明顯升高，并隨著膿毒癥嚴(yán)重程度的加重而升高，并與膿毒癥的嚴(yán)重性密切相關(guān)。通過(guò)重癥胰腺炎的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，TREM-1在小鼠內(nèi)部局部組織中濃度升高，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放和內(nèi)皮黏膜損傷[8]。另外，急性肺損傷小鼠模型中，肺組織TREM-1mRNA表達(dá)也增高[9]。說(shuō)明sTREM-1可能與特異性炎癥及非特異性炎癥均相關(guān)。近年來(lái)關(guān)于TREM-1與COPD的研究也較多。Phua等[10]發(fā)現(xiàn)AECOPD患者的sTREM-1值明顯高于健康對(duì)照組。Gernot等[11]的研究顯示sTREM-1水平在AECOPD較對(duì)照組穩(wěn)定期升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期的AECOPD患者與健康對(duì)照組相比sTREM-1水平仍較高。

CRP是由IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成的全身性炎癥反應(yīng)性急性期的非特異性標(biāo)志物，是一種傳統(tǒng)的炎性生物標(biāo)志物。CRP水平與COPD亦存在一定關(guān)系。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)AECOPD患者CRP明顯升高，不同肺功能患者間CRP的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

我們通過(guò)測(cè)定60例AECOPD患者入院時(shí)、出院（惡化）時(shí)及出院后1個(gè)月的和肽素、sTREM-1、CRP水平發(fā)現(xiàn)：（1）和肽素水平與病情惡化有關(guān)，未康復(fù)者病情惡化時(shí)和肽素水平升高。sTREM-1及CRP水平與病情惡化無(wú)關(guān)，未康復(fù)者病情惡化時(shí)sTREM-1及CRP無(wú)明顯變化，可能與未康復(fù)者病例數(shù)太少有關(guān)。（2）急性發(fā)作期和肽素、sTREM-1及CRP水平均較對(duì)照組明顯升高，且和肽素及CRP水平治療有效后及出院后1個(gè)月下降。而sTREM-1的水平治療有效后仍下降緩慢，入院時(shí)與出院前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。sTREM-1在疾病各個(gè)時(shí)間段都處于較高水平，提示COPD各期均處于全身性炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程。（3）和肽素、sTREM-1、CRP的ROC曲線分析表明3者均對(duì)AECOPD有較好的判斷價(jià)值。（4）多元線性回歸提示，和肽素和sTREM-1與住院時(shí)間有線性相關(guān)，CRP與住院時(shí)間無(wú)關(guān)。

綜上所述，和肽素、sTREM-1、CRP對(duì)AECOPD的監(jiān)測(cè)有一定意義，和肽素可能作為病情惡化及住院時(shí)間預(yù)測(cè)的較敏感指標(biāo)。

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The value of serum copeptin,sTREM-1 and CRP levels in patients with different stages of COPD

ZHOU Yi,ZHOU Haiying,YANG Nainu.Department of Respiratory Medicine,Zhuji People's Hospital,Zhuji 311800,China

Objective To assess serum copeptin,soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-l(sTREM-1), C-reactive protein(CRP)levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Methods Sixty patients with COPD were divided into recovery group(n=49)and exacerbation group(n=11)according to the prognosis.Serum levels of sTREM-1,CRP and copeptin were measured at the first day of admission and the day before discharge,and were also measured at d30 after discharge in 30 patients of recovery group. Results Serum copeptin and CRP levels in recovery group at d1 of admission were significantly higher than those at the day before discharge and d30 after discharge(P＜0.01).Serum level of sTREM-1,CRP and copeptin in COPD patients at d1 of admission were significantly higher than those in control group (P＜0.01).The copeptin level in exacerbate group at disease exacerbated was significant higher than that at admission and also significantly higher than that in recovery group (P＜0.05 or 0.01).There were no significant differences in serum levels of sTREM-1 and CRP at d1 between the recovery group and exacerbate group(P＞0.05).The ROC curve of sTREM-1,copeptin and CRP was 0.729,0.809,0.960 repectively.The levels of sTREM-1 and copeptin had linear regression with hospitalization days(r=0.256、0.541,P＜0.05 or 0.01). Conclusion The serum sTREM-1,CRP and copeptin has early predictive value in COPD patients,and copeptin has a predicting value for the disease exacerbation and hospitalization day of COPD patients.

Chronic obstructive pulmonary disease Acute exacerbation Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-l(sTREM-1) Copeptin C-reactive protein（CRP）

2015-06-08）

（本文編輯：馬雯娜）

311800 諸暨市人民醫(yī)院呼吸科