董乙文，嚴 麗，王曉麗，褚朝森＊,

（1. 江蘇聯合職業(yè)技術學院 連云港中醫(yī)藥分院，江蘇 連云港 222007； 2. 連云港市藥物研發(fā)共性技術中心，江蘇 連云港 222007）

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工藝研究

董乙文1，嚴 麗2，王曉麗1，褚朝森＊1,2

（1. 江蘇聯合職業(yè)技術學院 連云港中醫(yī)藥分院，江蘇 連云港 222007； 2. 連云港市藥物研發(fā)共性技術中心，江蘇 連云港 222007）

以噻吩-2-甲醛為原料，與磷?；宜崛阴ピ跉浠c存在下反應制備 3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯，后通過水解制備3-(2-噻吩)丙烯酸，總收率78.5%，純度98.6%，可制備121 g每批?？疾炝嗽系渭铀俣取⑽锪夏柋?、溶劑用量、柱層析硅膠用量對化合物2合成的影響，確定了最佳條件為：滴加速度8 mL/min、噻吩-2-甲醛與膦酰基乙酸三乙酯摩爾比為1:1.2，溶劑1.6 L，柱層析用硅膠與粗產物重量比為1:15，該步反應收率92.3%，水解后產物經重結晶獲得純品，收率85%。產物結構通過質譜、核磁鑒定正確。

3-(2-噻吩)丙烯酸; 磷酰基乙酸三乙酯; 水解

α,β-不飽和羧酸是有機酸家族的典型代表，可用于合成多種醫(yī)藥中間體和抗菌藥物[1,2]，同時，它們也是多種天然產物的結構組成部分[3]。由于應用廣泛，其合成備受學者關注。3-(2-噻吩)丙烯酸是最簡單的雜環(huán)α,β-不飽和羧酸之一，具有不飽和羧酸的典型特征，可用于合成多種具有應用價值的化合物[4-6]。

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成已有報道。Taduri, Ashok Kumar等[7]以噻吩-2-甲醛為原料，通過Knoevenagel反應與丙二酸作用制備目標化合物，該方法技術成熟，原料便宜易得，但反應過程需要高溫甚至微波反應，操作不便；Tang, Yi-Qiang[8]等以2-溴噻吩為原料，與丙烯酸作用制備目標化合物，該反應體系需要金屬鈀催化劑的參與，且反應過程需要惰性氣體保護，成本高且操作不易；Schweizer, Stephane等[9]以 2-碘噻吩為原料，與丙烯酸甲酯作用制備目標化合物，反應體系需要金屬鈀催化劑的參與，并且以致癌物乙腈為溶劑，成本高，毒性大；Lawrence Camillo Creemer 等[10]通過噻吩-2烯腈的水解制備目標化合物，方法簡單易操作，但原料不易購買，市場不可得?？傮w看來，3-(2-噻吩)丙烯酸的合成存在著成本高、毒性大、操作困難的缺點，尋找一種低成本、易操作的合成方法具有現實意義。本研究以此為切入點，用噻吩-2-甲醛為原料，依據Horner-Wadsworth-Emmons反應原理，設計合成了目標產物，在小試的基礎上進行了放大實驗，成功制備了百克級產品，為其工業(yè)化提供參考。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

反應用原料噻吩-2-甲醛為分析純，購自國藥集團化學試劑有限公司；磷?；宜崛阴?、氫化鈉均為化學純，購自南京鱷魚試劑公司；柱層析用硅膠200～300目（青島海洋化工廠）。

1HNMR在德國Bruker公司AM500MHz共振儀上測定；質譜（MS）在德國SPECTRO（ICP-MS）儀器上測定；熔點在上海申光 WRS-2型熔點儀上測定；純度在日本島津高效液相色譜儀（LC-2010型）上測定。

1.2 方法

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成路線見圖1。

圖1 3-(2-噻吩)丙烯酸的合成路線Fig.1 The synthetic route of 3-(2-thienyl)acrylic Acid

1.2.1 化合物2的制備

在5 L的圓底燒瓶中，加入稱量好的膦酰基乙酸三乙酯1.2 mol（269 g）和1.6 L二氯甲烷，開啟電動攪拌，冰水浴下，緩慢加入氫化鈉1.2 mol（29 g），自然升溫至室溫，用恒壓滴液漏斗加入噻吩-2-甲醛1 mol（112 g）的250 mL二氯甲烷溶液，TLC監(jiān)測反應，當反應結束后加入事先配制好的飽和氯化銨溶液1.6 L，攪拌使其分層，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮除去溶劑，柱層析純化得淡黃色油狀產物 2，該步反應收率92.3%。

1.2.2 化合物3的制備

取上步反應產物0.92 mol，于10 L四口玻璃反應瓶中加入二氯甲烷7.2 L，甲醇800 mL，開啟電動攪拌，加入2 mol/L氫氧化鈉的甲醇溶液800 mL，保持室溫，TLC監(jiān)測反應，當反應結束后，濃縮除去溶劑，加入4 L水溶解，異丙醚2 L萃取除去未水解的酯，水相用1mol/L的鹽酸水溶液調節(jié)pH至2～3，用乙酸乙酯1 L萃取3次，合并乙酸乙酯相，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮（-0.09 MPa）除去溶劑得白色固體產物，甲醇重結晶得純品121 g，該步反應收率85%。

兩步反應總收率 78.5%；熔點 145～147 ℃；MS：154.1（M+）；1HNMR（CDCl3）：δ=6.24（d，1H，CH=）；7.07（m，1H，CH=）；7.30（t，1H，CH=）；7.42（d，1H，CH=）；7.89（d，1H，CH=）。1.3 高效液相色譜（HPLC）檢測產物純度

色譜柱：島津Shim-pack VP-ODS型色譜柱（150 mm × 4.6mm，5μ m）

流動相：乙腈：水=75:25

檢測波長：254 nm；柱溫：35 ℃；進樣量：10μ L；流速：1.0 mL/min。

2 結果與討論

文獻[11]對該反應小試實驗條件的優(yōu)化已做了詳細說明，在此不再贅述，在進行放大實驗的過程中發(fā)現，依照文獻條件進行比例放大遇到了困難，通過嘗試，發(fā)現噻吩-2-甲醛的加入方式和速度、物料摩爾比、溶劑用量、柱層析硅膠用量等因素對反應的影響較大，實驗對以上因素進行了考查，并對水解放大反應進行了解析。

2.1 噻吩-2-甲醛的加入方式和速度對反應影響

依據文獻方法進行放大實驗，原料噻吩-2-甲醛增加至1 mol（112 g），發(fā)現向反應體系中加入原料時容易產生大量氣泡，需要將其稀釋后添加，經過嘗試，將原料配制成250 mL的二氯甲烷溶液采用恒壓滴液漏斗加入比較合適，然而滴加速度不同導致反應液的顏色產生明顯變化，實驗考查了不同滴加速度下反應液呈現的狀態(tài)，結果見表1。

表1 滴加速度對反應的影響Table 1 The influence of dropping speed on the reaction

實驗結果表明，滴加速度越快反應液顏色越深，滴加速度為2 mL/min時，需要滴加125 min，時間最長；當滴加速度為13 mL/min時，滴加需要的時間最短，僅19 min，然而反應液的顏色呈現黃黑色，后處理需要采用活性炭脫色，增加了工作量，不利于工業(yè)化；綜合考慮，滴加速度為8 mL/min時，半小時內可以滴加完，需時較短，反應液顏色為黃色，對后續(xù)反應影響不大，無需脫色處理，故最佳滴加速度為8 mL/min。

2.2 物料摩爾比對反應的影響

文獻中確定的最佳物料摩爾比為噻吩-2-甲醛、磷?；宜崛阴ツ柋葹?:1.5，由于磷酰基乙酸三乙酯過量，放大反應后是純化所要去除的主要雜質，實驗以化合物2的收率為考查指標，用噻吩-2-甲醛1 mol（112 g），研究了不同情況下對反應的影響，結果見表2。

研究結果表明，膦?；宜崛阴サ挠昧繙p少直接導致反應時間延長，當比例大于1:1.2時收率在90%以上，降至1:1.1以下，需要的反應時間大幅度提升，收率顯著下降。這是由于膦?；宜崛阴ビ昧康臏p少導致反應不完全，原料噻吩-2-甲醛和產物2的極性非常接近，柱層析純化不徹底導致產物部分浪費。綜合考慮，1:1.2的比例反應時間適中，產物有較高的收率（92%），為最佳反應比例。

表2 物料摩爾比對收率的影響Table 2 The influence of mole ratio on the yield

2.3 反應溶劑用量對收率的影響

依據小試實驗所用溶劑量進行比例放大，會導致反應處理量太大，適當縮小溶劑用量是工業(yè)化過程中需要解決的關鍵問題。實驗用噻吩-2-甲醛1 mol，磷?；宜崛阴?.2 mol，室溫下，考查二氯甲烷不同用量對反應收率的影響，結果見表3。

表3 溶劑用量對收率的影響Table 3 The influence of solvent dosage on the yield

實驗結果表明，溶劑用量減少，反應時間逐漸縮短，這是由于反應液濃度增大，分子接觸的概率增大，反應加快。收率隨著溶劑量的減少出現了不同的變化趨勢，在溶劑量為1.8 L時收率最高，達到93.5%，隨后出現了下降的趨勢。當溶劑量減少到一定程度時（小于1.4 L），反應液濃度過大，在加入氫化鈉時，大量氣泡產生，且產生的熱量不易散去，使得反應液發(fā)黑，影響了反應的進行，導致收率明顯下降。對比溶劑用量1.6 L和1.8 L時的收率，比較接近，而1.6 L的溶劑量時的反應時間有著明顯的優(yōu)勢，從工業(yè)化的角度出發(fā)，優(yōu)選 1.6 L為最佳溶劑用量。

2.4 硅膠用量對純化過程的影響

化合物2為液體，無法用重結晶的方法純化，反應中多余的磷?；宜崛阴ト绻蝗コ?，在下一步水解反應中會以黃色粘稠狀固體的形式出現，不利于終產物的純化，且水解消耗大量的氫氧化鈉，不經濟，故選擇柱層析純化將其去除。實驗考查了粗產物2和硅膠的不同重量比情況下，柱層析溶劑（乙酸乙酯與石油醚體積比為1:20的混合溶劑）的用量及對收率的影響，結果見表4。

表4 硅膠用量對收率的影響Table 4 The influence of silica gel dosage on the yield

實驗結果表明，硅膠用量越大，需要的層析溶劑越多，消耗的層析時間越長。當硅膠用量大于1:20時，分離效果相同，收率最高，均為93%。當硅膠用量為1:15時，需要的溶劑量較少，需要時間適中（3 h），收率較高，為92.3%。當硅膠用量低至1:10時，溶劑用量最少，耗時最短，但分離效果最差，損失較大，收率僅為85%。綜合考慮，1:15的比例最佳。

綜上所述，原料噻吩-2-甲醛用量為1 mol（112 g）的前提下，化合物2的制備最佳條件為：噻吩-2-甲醛與膦?；宜崛阴ツ柋葹?:1.2，溶劑用量為1.6 L，柱層析用硅膠與粗產物重量比為1:15，該步收率為92.3%，可制得化合2產品168 g。

2.5 水解反應

方法，用二氯甲烷與甲醇體積比為9:1的混合溶劑進行水解，3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯與氫氧化鈉摩爾比為 1:1.6，氫氧化鈉最終濃度為 0.18 mol/L，室溫下攪拌反應，約45 min時產生白色沉淀3-(2-噻吩)丙烯酸鈉鹽，該鹽不溶于甲醇和二氯甲烷。隨著時間的推移，沉淀物不斷蓄積，約4小時，TLC監(jiān)測水解基本完全。調節(jié)pH至2～3后，用乙酸乙酯萃取3-(2-噻吩)丙烯酸的效果明顯優(yōu)于二氯甲烷，可制得 136 g 3-(2-噻吩)丙烯酸，純度為96.7%，為進一步提高純度，采用經甲醇重結晶后得121 g純品，收率85%，液相色譜檢測產物純度98.6%，符合外商采購要求。

3 結 論

以磷?；宜崛阴ズ袜绶?2-甲醛為原料，反應制得3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯，經水解得到3-(2-噻吩)丙烯酸。通過研究確定了最佳反應條件為：原料滴加速度8 mL/min、噻吩-2-甲醛與膦?；宜崛阴ツ柋葹?:1.2，溶劑用量為1.6 L，柱層析用硅膠與粗產物重量比為1:15，兩步反應總收率為78.5%，可制備121 g每批。

該方法反應條件溫和，操作簡便，成本低，為3-(2-噻吩)丙烯酸的進一步工業(yè)提供了參考。

［1］ Marquardt U，Schmid D, Jung G. Racemic Synthesis of the New Antibiotic Tetramic Acid Reutericyclin [J]. Synlett , 2000(8)：1131-1132.

［2］ Jiangao Song，Manfred Hesse. Synthesis of (±) tetrahydromyricoidine [J]. Tetrahedron，1993，49(31)：6797-6804.

［3］ Bellassoued M，Gaudemar M. Stereoselective synthesis of (E)- α, β -unsaturated acids from C,O,O-tri (trimethylsilyl) ketene acetal and aldehydes[J]. Tetrahedron Lett.，1988，29(36):4551-4554

［4］ Otake, Kazuya，Azukizawa, Satoru，Fukui, Masaki，et al. Novel (S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids: Peroxisome proliferator-activated receptor γ selective agonists with protein-tyrosine phosphatase 1B inhibition[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry，2012，20（2）：1060-1075

［5］ Zhang, Lijing，Li，Yan，Wang，Ke，et al. Synthesis and anti-proliferative activity evaluation of sorafenib derivatives with a 3-arylacryloyl hydrazide unit[J]. Medicinal Chemistry Research，2015，24（4）：1733 -174.

［6］ Zhang Hong-Jia，Zhu Di-Di，Li Zi-Lin，et al. Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of β-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) as novel antibacterial agents [J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry，2011，19（15）：4513-4519.

［7］ Taduri, Ashok Kumar，Devi, B. Rama. Alum-Cs2CO3as a New Recyclable Solid Base Catalyst for the Efficient Syntheses of Arylidenemalononitriles, Esters and Arylcinnamic Acids in Water[J]. Asian Journal of Chemistry，2014，26（7）：1938-1942.

［8］ Yi-Qiang Tang, Chun-Yan Chu, Lei Zhu，et al. N-Heterocyclic carbene–Pd(II) complex derived from proline for the MizorokiHeck reaction in water [J]. Tetrahedron，2011，67（49）： 9479-9483

［9］ Schweizer, Stephane， Becht, Jean-Michel， Le Drian, Claude. Development of Efficient and Reusable Diarylphosphinopolystyrene-Supported Palladium Catalysts for C-C Bond Forming Cross-Coupling Reactions[J]. Advanced Synthesis and Catalysis，2007，349（7）：1150-1158.

［10］ Lawrence Camillo Creemer, Janice Rhea Herring, Edward Deorsey McGruder. Immunopotentiator agents: US, 6664271[P].2003-12-6

［11］ 褚朝森，王曉麗，胡玉濤，等. 一種肉桂酸及其衍生物合成新方法研究[J]. 應用化工，2015,44（3）：442-44.

Research on synthesis of 3-(2-Thienyl)acrylic Acid

DONG Yi-wen1，YAN Li1，WANG Xiao-li1，CHU Chao-sen1,2
（1. Lianyungang TCM Branch of Jiangsu Union Technical Institute，Jiangsu Lianyungang 222007，China；2. Lianyungang Common Technological Center for Drug Research and Development，Jiangsu Lianyungang 222007，China）

Using 2-thenaldehyde as starting material, ethyl 3-(2-thienyl)acrylate was synthesized with triethyl phosphonoacetate in the presence of sodium hydride. 3-(2-thienyl)acrylic acid was prepared through hydrolysis of the ester in 78.5% total yield. 121 g per batch can be synthesized with 98.6% purity. The reaction conditions such as dropping speed, reactant ratio, solvent dosage, silica gel dosage were studied. The best reaction conditions were determined as follows：the dropping speed 8 mL/min, 2-thenaldehyde and triethyl phosphonoacetate mole ratio 1:1.5, solvent 1.6 L, silica gel and crude product weight ratio 1:15.The yield of ethyl 3-(2-thienyl)acrylate reached 92.3%. The pure product with 85% yield was prepared via hydrolysis and recrystallization. Its structure was characterized by mass spectrometry and nuclear magnetic.

3-(2-thienyl)acrylic acid; triethyl phosphonoacetate; hydrolysis

TQ 201

A

1671-0460（2016）11-2517-04

江蘇省青藍工程培養(yǎng)基金（2014）。

2016-10-12

董乙文（1963-），男，江蘇省連云港市人，中級實驗師，畢業(yè)于北京中醫(yī)藥大學中藥專業(yè)，研究方向：從事藥學服務與開發(fā)研究。E-m ail：498997974@qq.com。

褚朝森（1982-），男，副教授，碩士，研究方向：生物有機合成。E-m ail：chuchaosen@126.com。