朱逸偉，施一新，伍中豪

安徽工程大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽蕪湖，241000

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2,9-二甲基-1,10-菲羅啉促進(jìn)的直接C-H芳基化反應(yīng)

朱逸偉，施一新，伍中豪

安徽工程大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽蕪湖，241000

對幾種菲羅啉的衍生物進(jìn)行了考察，結(jié)合叔丁醇鉀，在沒有過渡金屬催化劑參與的情況下，2,9-二甲基-1,10-菲羅啉能有效地催化苯與芳基碘化物的直接C-H芳基化反應(yīng)。通過模板反應(yīng)考察了催化劑、催化劑用量、溫度以及堿對反應(yīng)的影響，確定了最佳反應(yīng)條件。隨后考察了反應(yīng)底物范圍，不同的芳基碘化物能取得48%～81%的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率。同時(shí)討論了催化劑的作用，隨后通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明反應(yīng)中存在自由基中間體，并提出此催化反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理：鏈?zhǔn)骄逊辑h(huán)取代。

2,9-二甲基-1,10-菲羅啉；無過渡金屬參與；綠色化學(xué)

自然界中，在一些有生物活性的物質(zhì)里經(jīng)常發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯化合物；在一些藥物和功能分子中[1-3]，聯(lián)苯結(jié)構(gòu)也是不可或缺(圖1)。近年來，化學(xué)工作者對聯(lián)苯化合物的研究也越來越多，在合成聯(lián)苯類化合物方面，通用而又有效的方法是過渡金屬催化法，且這一方法一度成為合成此類化合物的主流。但在很多情況下，對金屬的殘留有非常嚴(yán)格的限制，比如藥物合成，因此，無過渡金屬參與的反應(yīng)受到了更多的重視[4-8]。

圖1 帶聯(lián)苯結(jié)構(gòu)單元的幾種生物活性分子

對于聯(lián)苯類化合物的合成，目前出現(xiàn)了一種新方法，即均裂芳環(huán)取代(homolytic aromatic substitution,HAS)法，該方法在叔丁醇鉀參與下，無需過渡金屬就能在較為溫和的條件下高效地合成聯(lián)苯化合物[9-12]，此類反應(yīng)一般會經(jīng)歷含有自由基負(fù)離子的反應(yīng)過程。越來越多的化學(xué)工作者投入到相關(guān)工作的研究中，發(fā)現(xiàn)了很多有效的催化體系，比如DMEDA、苯肼、特殊結(jié)構(gòu)的自由基分子、脯氨酸，甚至簡單的醇都能結(jié)合相應(yīng)的堿有效催化C-H直接芳基化反應(yīng)，得到聯(lián)苯類化合物[13-15]，這些研究開啟了研究C-H直接芳基化反應(yīng)的新篇章(圖2)。

圖2 過渡金屬催化對比芳環(huán)均裂取代

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

本實(shí)驗(yàn)中所用試劑和溶劑均為商業(yè)化產(chǎn)品(分析純)且并未進(jìn)一步提純。氣相色儀型號:Agilent 7890A，生產(chǎn)廠家：安捷倫公司 (測試條件：Column:Agilent 19091J-413:30 m×320 mm×0.25 mm,carrier gas:N2,Injector:300℃,FID detection detector:initial temperature 80℃,temperature program:15℃/min,final temperature 325℃.H230 mL/min,air 400 mL/min,N225 mL/min)；氣質(zhì)聯(lián)用儀器型號：Trace DSQ (Finnigan)，生產(chǎn)廠家：美國熱電集團(tuán)；核磁共振儀型號：Bruker Avance 500 MHz或者300 MHz，生產(chǎn)廠家：德國布魯克公司，內(nèi)標(biāo)為TMS。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在室溫下，將KOt-Bu(224.4 mg,2.0 mmol)、4-甲氧基碘苯(117.0 mg,0.5 mmol)、2,9-二甲基-1、10-菲羅啉(312.4 mg,1.5 mmol) 以及苯(5.0 mL)一次加入到配有四氟乙烯塞的耐壓管中，隨后將塞子塞緊，在100℃下磁力攪拌反應(yīng)24 h。待反應(yīng)混合物降至室溫后，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，將有機(jī)層合并，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾出固體后，減壓除去溶劑。最后進(jìn)行柱層析分離(石油醚)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(67.2 mg,73% yield)。

1.3 部分產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.59-7.55(m,4H),7.44(t,J=7.6,7.5 Hz,2H),7.33(t,J=5 Hz,1H),7.01(d,J=5 Hz,2H),3.87(s,3H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ158.2,139.9,132.8,127.8,127.2,125.8,125.7,113.3,54.4。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=10Hz,4H),7.50(t,J=7.5Hz,4H),7.41(t,J=7.5Hz,2H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ140.3,127.9,126.4,126.3。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(m,8H),7.47(t,J=7.5 Hz,4H),7.37(t,J=7.5 Hz,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.7,139.2,127.9,126.6,126.4,126.1。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.57-7.54(m,4H),7.45(t,J=7.5 Hz,2H),7.35(t,J=7.5 Hz,1H),7.13(t,J=7.5 Hz,2H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ161.5,139.3,136.4,127.9,127.8,127.7,126.3,126.1,114.7,114.6。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)最佳條件確定

以4-甲氧基碘苯(1a)與苯(2a)作為模板反應(yīng)底物來確定反應(yīng)的最佳條件，見表1。當(dāng)用0.5 mmol的1a和2 mmol的KOt-Bu以及50 mol%的催化劑C1在100℃的2a(5 mL)中反應(yīng)24 h后，得到產(chǎn)物4-甲氧基聯(lián)苯(3a)的產(chǎn)率為64%(entry 1)；隨著催化劑用量增加到100 mol%和300 mol%時(shí)，模板反應(yīng)分別得到相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率為77%和81% (entries 2,3);當(dāng)把反應(yīng)溫度降低至80℃時(shí)，產(chǎn)率只有62%；在探索最佳反應(yīng)條件過程中，不同的堿被用于反應(yīng)之中，如K2CO3、NaOt-Bu、KOH和LiOt-Bu(entries 6～9)，但效果不如KOt-Bu好；催化反應(yīng)同樣進(jìn)行了不同菲羅啉類催化劑的考察，C2～C5被用到了模板反應(yīng)中，當(dāng)C2和C3作為催化劑時(shí)，得到了不錯(cuò)的產(chǎn)率(entries 10,11)，但C4和C5作為催化劑時(shí)，沒有得到讓人滿意的效果(entries 12,13)；如果此反應(yīng)中不加入催化劑C1，基本沒有產(chǎn)物3a的生成(entry 5)。最后entry 3的反應(yīng)條件被定位最佳條件，并用于隨后的底物拓展中。

表1 模板反應(yīng)最佳條件選擇*

*反應(yīng)條件：對甲氧基碘苯0.5 mmol，堿2 mmol，苯2a 5 mL；**氣相色譜產(chǎn)率(內(nèi)標(biāo)法)。

2.2 反應(yīng)底物范圍

隨后，對C1與KOt-Bu結(jié)合催化的苯與芳基鹵化物的直接C-H芳基化反應(yīng)進(jìn)行了反應(yīng)底物范圍的研究(表2)。在模板反應(yīng)確定的最佳反應(yīng)條件下，所有的芳基碘化物都能順利反應(yīng)，并且得到不錯(cuò)的反應(yīng)產(chǎn)率 (entries 1,4～14), 而溴苯或氯苯與苯的芳基化反應(yīng)進(jìn)行得并不很順利，只能得到26%和11%的氣相產(chǎn)率，這很可能是因?yàn)镃-I鍵的均裂要比C-Br鍵和C-Cl鍵的均裂更加容易(entries 1-3)。有趣的是，當(dāng)1,4-二碘苯被用作反應(yīng)的底物時(shí)，三聯(lián)苯的產(chǎn)率為68%，如果將反應(yīng)的底物換位1-氯-4-碘苯或者1-溴-4-碘苯作為時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率非但沒有明顯下降，而且不比二碘苯作為底物時(shí)的低(entries 10～12)。

表2 正丁醇與叔丁醇鉀結(jié)合催化苯與芳基鹵化物直接C-H芳基化的底物探索

*芳基碘化物10.5 mmol；叔丁醇鉀2 mmol；苯2a 5 mL；反應(yīng)溫度100℃;**氣相色譜產(chǎn)率 (內(nèi)標(biāo)法)。

圖3 自由基捕獲試驗(yàn)

2.3 反應(yīng)機(jī)理

為了能更深入地認(rèn)識由2,9-二甲基-1,10-菲羅啉結(jié)合叔丁醇鉀促進(jìn)的直接C-H芳基化，兩種常用的自由基捕獲劑——1,1-二苯基乙烯(diyldibenzene)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(Tempo)被加入到之前的模板反應(yīng)中。自由基捕獲試驗(yàn)如圖3所示，加入這兩種自由基捕捉劑后，模板反應(yīng)不能夠順利進(jìn)行，沒有被檢測到聯(lián)苯產(chǎn)物，說明此反應(yīng)中存在自由基歷程。

相關(guān)研究表明[16-18]，2,9-二甲基-1,10-菲羅啉C1這樣的二胺結(jié)構(gòu)應(yīng)作為有機(jī)電子給予體的前體存在。對整個(gè)催化反應(yīng)，單電子轉(zhuǎn)移(SET)的過程存在于2,9-二甲基-1,10-菲羅啉C1與KOt-Bu結(jié)合催化苯的直接C-H芳基化反應(yīng)的機(jī)理中。首先，在C1與KOt-Bu作用下，通過單電子轉(zhuǎn)移，芳基鹵化物1b生成鹵化物自由基陰離子4，此自由基陰離子隨后轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?，自由基5隨即與苯2a結(jié)合后生成了穩(wěn)定的六元環(huán)自由基6，此步反應(yīng)發(fā)生很快，在KOt-Bu的協(xié)助下奪取質(zhì)子，產(chǎn)生自由基7，自由基7隨后又回過頭與1b作用，形成自由基的鏈轉(zhuǎn)移，生成了最終產(chǎn)物3b和另一分子自由基4(圖4)。

圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié) 論

(1)對于菲羅啉類催化劑中，2,9-二甲基-1,10-菲羅啉C1表現(xiàn)出最高的反應(yīng)活性，且整個(gè)反應(yīng)過程并無過渡金屬參與。

(2)C1結(jié)合KOt-Bu能順利催化4-甲氧基碘苯與苯的偶聯(lián)反應(yīng)，對甲氧基碘苯用量為0.5 mmol、KOt-Bu用量為2 mmol、催化劑C1用量為300 mol%、苯用量為5 mL，反應(yīng)溫度為100℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率能達(dá)到81%，在這種反應(yīng)條件下，不同芳基碘化物能得到48%～81%的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率。

(3)催化反應(yīng)存在自由基負(fù)離子，二胺結(jié)構(gòu)的催化劑作為有機(jī)電子給予體的前體存在，整個(gè)反應(yīng)以鏈?zhǔn)骄逊辑h(huán)取代機(jī)理發(fā)生。

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(責(zé)任編輯：汪材印)

2016-07-25

安徽省高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2014A014)；安徽工程大學(xué)引進(jìn)人才項(xiàng)目(2014YQQ011)；安徽工程大學(xué)自然科學(xué)基金預(yù)研項(xiàng)目(2016yyzr06)。

朱逸偉(1988-)，江蘇淮陰人，博士，講師，主要研究方向：綠色有機(jī)合成。

10.3969/j.issn.1673-2006.2016.11.030

O622

A

1673-2006(2016)11-0114-04