熊鑫

【摘要】 目的：探討安羅替尼膠囊聯(lián)合免疫一線維持治療在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用效果。方法：選取江西省胸科醫(yī)院2021年12月—2022年12月收治的78例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組與對(duì)照組，各39例。對(duì)照組采用免疫一線維持治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用安羅替尼膠囊維持治療。比較兩組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及治療前后血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、安全性。結(jié)果：研究組ORR及DCR均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，研究組血清VEGF、bFGF水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.01）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：安羅替尼膠囊聯(lián)合免疫一線維持治療廣泛期小細(xì)胞肺癌可以提高整體效果，有效抑制腫瘤血管新生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，安全性可。

【關(guān)鍵詞】 安羅替尼膠囊 免疫治療 一線維持治療 廣泛期小細(xì)胞肺癌

Clinical Effect of Anlotinib Capsules Combined with Immune First-line Maintenance Treatment for Extensive Stage-small Cell Lung Carcinoma/XIONG Xin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-100

[Abstract] Objective： To investigate the application effect of Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma. Method： A total of 78 patients with extensive stage-small cell lung carcinoma treated in Jiangxi Chest Hospital from December 2021 to December 2022 were selected as the study objects， and were divided into study group and control group according to random number table method， with 39 cases in each group. The control group was treated with immune first-line maintenance therapy， and the study group was treated with Anlotinib Capsules on the basis of the control group. Objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF） before and after treatment and safety were compared between the two groups. Result： The ORR and DCR of the study group were better than those of the control group （P<0.05）. After treatment， serum VEGF and bFGF levels in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.01）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma can improve the overall efficacy， effectively inhibit tumor angiogenesis， induce tumor cell apoptosis， and have good safety.

[Key words] Anlotinib Capsules Immunotherapy First-line maintenance therapy Extensive stage-small cell lung carcinoma

First-author's address： Department of Oncology Ⅱ， Jiangxi Chest Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.022

肺癌是常見惡性腫瘤，具有發(fā)病率、死亡率均高的特點(diǎn)。小細(xì)胞肺癌（SCLC）占全部肺癌類型的15%～20%，是惡性程度最高、分化程度最低的病理類型[1]。其中，70%的患者被歸類為廣泛期SCLC（extensive stage-SCLC，ES-SCLC），這給患者的生命帶來了極大的威脅[2]?！吨袊R床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）小細(xì)胞肺癌診療指南2022》中ES-SCLC一線治療Ⅰ級(jí)推薦仍然是EC化療聯(lián)合免疫治療4周期后進(jìn)行免疫維持治療，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受[3]。盡管SCLC最初治療階段具有較高敏感性，但是由于SCLC復(fù)發(fā)快、轉(zhuǎn)移早等特點(diǎn)，總體治療成效卻受到相當(dāng)程度的限制，所以找到延長維持期的有效途徑就顯得尤為關(guān)鍵。隨著靶向治療技術(shù)的進(jìn)步，SCLC預(yù)后明顯改善，靶向治療藥物已成為醫(yī)學(xué)探討的熱點(diǎn)。安羅替尼為酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于血管內(nèi)皮、成纖維細(xì)胞、血小板衍生等多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，通過抑制血管生成、細(xì)胞增殖發(fā)揮抗腫瘤效果[4-6]。Cheng等[7]在用安羅替尼治療三線及以上SCLC上已取得可喜的進(jìn)展，但安羅替尼+免疫一線維持治療廣泛期小細(xì)胞肺癌缺少報(bào)道?；诖耍狙芯恐荚谠u(píng)價(jià)安羅替尼膠囊聯(lián)合免疫一線方案維持治療ES-SCLC的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年12月—2022年12月江西省胸科醫(yī)院腫瘤科接收的78例ES-SCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[8]《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）》中ES-SCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)肺部穿刺或纖維支氣管鏡活檢病理學(xué)檢查證實(shí)為ES-SCLC；（2）接受一線治療4個(gè)周期后，病情未出現(xiàn)進(jìn)展且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)；（3）心肝腎功能正常；（4）ECOG評(píng)分≤2分；（5）生存時(shí)間預(yù)估3個(gè)月以上；（6）無高血壓病史；（7）治療前無咯血，影像學(xué)檢查顯示腫瘤未侵及重要血管；（8）基本信息齊全；（9）表達(dá)、溝通正常，意識(shí)清楚。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他惡性腫瘤；（2）合并血液、內(nèi)分泌、免疫及神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的嚴(yán)重疾??；（3）近期發(fā)生心腦血管事件；（4）中途轉(zhuǎn)院或退出。隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各39例。此項(xiàng)研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)正式通過，患者均對(duì)本研究充分了解并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均接受阿替利珠單抗或度伐利尤單抗+依托泊苷及鉑類方案一線治療4個(gè)周期。即：第1天應(yīng)用阿替利珠單抗（生產(chǎn)廠家：Roche Diagnostics GmbH，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20200004，規(guī)格：1 200 mg/20 mL）1 200 mg（首次輸注時(shí)間至少持續(xù)60 min，若耐受性良好，以后的輸注時(shí)間至少持續(xù)30 min）或度伐利尤單抗（生產(chǎn)廠家：Catalent Indiana， LLC，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190039，規(guī)格：500 mg/10 mL）1 500 mg靜脈輸注（輸注時(shí)間60 min）；依托泊苷注射液（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H11021801，規(guī)格：100 mg/5 mL）100 mg/m2靜脈輸注第1～3天及卡鉑注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：100 mg/10 mL）500 mg靜脈輸注第1天，1個(gè)周期為21 d，持續(xù)4個(gè)周期后，進(jìn)入一線治療免疫藥物維持期。

對(duì)照組應(yīng)用阿替利珠單抗1 200 mg或度伐利尤單抗1 500 mg靜脈輸注維持，每3周1次。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20180002，規(guī)格：10 mg），早餐前口服10 mg，1次/d，連續(xù)用藥2周，停藥1周。兩組均以3周為1個(gè)療程，共行6個(gè)療程，定期檢測(cè)心電圖、血常規(guī)等，并查看血壓變動(dòng)及咯血情況。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1評(píng)估，每完成2個(gè)療程評(píng)價(jià)臨床療效，記錄最后一次結(jié)果，將治療效果劃分為完全緩解（complete response，CR）：所有病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和減少至少30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶減少程度沒到PR，增加沒到PD，介于兩者之間；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加至少20%[9]。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）采集患者清晨空腹靜脈血樣，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）表達(dá)水平。（3）記錄血小板減少、消化道反應(yīng)、高血壓、手等不良反應(yīng)，并按常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE） 4.0標(biāo)準(zhǔn)將歸類于0～Ⅳ類。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)以（x±s）的方式呈現(xiàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用率（%）表示，比較通過字2檢驗(yàn)完成。當(dāng)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對(duì)照組男22例，女17例；年齡35～70歲，平均（51.85±8.23）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）18～22 kg/m2，平均（20.30±0.36）kg/m2；吸煙20例；ECOG評(píng)分：0分18例，1或2分21例。研究組男23例，女16例；年齡34～69歲，平均（52.05±8.15）歲；BMI 19～23 kg/m2，平均（20.35±0.26）kg/m2；吸煙19例；ECOG評(píng)分：0分20例，1或2分19例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

研究組ORR和DCR均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.3 血清VEGF及bFGF

治療前兩組血清VEGF、bFGF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組VEGF、bFGF均低于治療前，且研究組均顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，無Ⅲ、Ⅳ級(jí)嚴(yán)重藥物毒副作用發(fā)生，也無治療相關(guān)死亡病例。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.526，P=0.596），見表3。

3 討論

SCLC特點(diǎn)是快速的細(xì)胞增殖和容易在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此其生存周期相對(duì)較短。一般認(rèn)為SCLC病因包含空氣污染、吸煙、遺傳、輻射等，而長期職業(yè)暴露者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。正常狀態(tài)下，致癌物在體內(nèi)經(jīng)過代謝酶活化可被清除，當(dāng)免疫、營養(yǎng)狀態(tài)差，代謝物就無法及時(shí)降解致癌物，出現(xiàn)凋亡信號(hào)降低、增殖信號(hào)增強(qiáng)等情況，進(jìn)而引發(fā)SCLC出現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)資料表明，僅不足5%的SCLC患者能接受手術(shù)治療，約70%的SCLC患者在初次診斷時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]，患者確診后5年的生存率僅有7%[11]。由于ES-SCLC患者年齡偏大，對(duì)各種藥物耐藥性及二線化療耐受性差等原因，二線治療效果不佳，因此，如何最大限度地延長ES-SCLC的總生存期，具有重大的臨床意義。

近年來，ES-SCLC靶向藥物的研發(fā)與SCLC相比較為緩慢，其難點(diǎn)是未找到直接治療靶點(diǎn)[12]。許多新興藥物展現(xiàn)出治療潛力，但并未在大型臨床研究中證實(shí)其療效，仍需等待更多新的理論假設(shè)與靶點(diǎn)為改善ES-SCLC患者的生存帶來新的突破。鑒于分子靶向藥物具有高效性和低毒性的優(yōu)點(diǎn)，它已經(jīng)逐步嶄露頭角，成為肺癌治療過程中的主要手段。而安羅替尼作為小分子多靶點(diǎn)抑制劑，具有抗腫瘤、抑制血管形成等作用[13-14]。Cheng等[7]的研究表明，在治療三線及以上SCLC患者中使用安羅替尼，與安慰劑組相比，PFS延長了3.4個(gè)月（4.1個(gè)月與0.7個(gè)月），同時(shí)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低81%（P<0.01），在不良反應(yīng)方面，安羅替尼組和安慰劑組之間無明顯差異。

根據(jù)本研究顯示，研究組ORR及DCR均優(yōu)于對(duì)照組。主要原因在于，口服用藥后，機(jī)體可快速吸收，導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度較高，中斷腫瘤供應(yīng)，進(jìn)而抑制細(xì)胞擴(kuò)散與增長，從而顯著提高治療效果，極大改善患者的預(yù)后情況[15-16]。治療后，兩組患者的血清VEGF和bFGF表達(dá)水平均低于治療前，且研究組均顯著低于對(duì)照組。VEGF有極高的特異性，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和血管的形成，腫瘤細(xì)胞大量分泌VEGF以促進(jìn)新血管形成并進(jìn)一步刺激腫瘤細(xì)胞生長[17]。bFGF具有調(diào)節(jié)細(xì)胞、誘導(dǎo)血管形成的作用，還有較強(qiáng)的促進(jìn)成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，與腫瘤細(xì)胞生長、凋亡等過程有密切聯(lián)系[18-19]。研究表明，bFGF和VEGF表現(xiàn)出協(xié)同作用，促進(jìn)血管生成[20]。故安羅替尼膠囊作為多靶點(diǎn)抑制劑，能有效抑制血清VEGF和bFGF的表達(dá)水平，從而抑制腫瘤血管新生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在藥物安全性方面，本研究揭示主要不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)血液毒性、消化道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、手足綜合癥狀、咯血、甲狀腺功能異常、乏力、心律失常和低鈉血癥，無Ⅲ、Ⅳ級(jí)嚴(yán)重藥物毒副作用，也無治療相關(guān)死亡病例，藥物安全性可，這說明聯(lián)合方案耐受性及安全性較好。不過還需要擴(kuò)大樣本納入量，開展更多臨床研究，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)用價(jià)值，積極找出優(yōu)勢(shì)人群，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

研究結(jié)論認(rèn)為，安羅替尼膠囊聯(lián)合免疫一線維持治療ES-SCLC可以提高整體效果，有效抑制腫瘤血管新生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且不良反應(yīng)可以接受。

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（收稿日期：2023-11-08） （本文編輯：陳韻）