張敏娟，呂建莊，葛興利

· 論著 ·

兩種劑量瑞舒伐他汀輔助治療高齡冠心病合并CHF臨床對(duì)比研究

張敏娟1，呂建莊1，葛興利1

目的 探討常規(guī)劑量與加倍劑量他汀類藥物對(duì)高齡冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖喜⒙孕牧λソ撸–HF）患者心臟功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及活動(dòng)耐量的影響。方法 選取西安市第一醫(yī)院心內(nèi)四科2012年1月～2015年6月收治的高齡（≥75歲）冠心病合并CHF患者共150例，以隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組（75例）和觀察組（75例），在對(duì)癥干預(yù)基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予常規(guī)劑量瑞舒伐他汀10 mg/d，觀察組給予加倍劑量瑞舒伐他汀20 mg/d口服治療；根據(jù)心衰癥狀改善情況評(píng)價(jià)兩組患者治療總有效率，治療前后6 min步行試驗(yàn)（6MWT）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。結(jié)果 觀察組患者平均年齡（79.12±4.86）歲，男性比例60%，對(duì)照組平均年齡（79.40±4.92）歲，男性62.7%。兩組患者年齡、男性比、合并基礎(chǔ)疾病、NYHA心功能分級(jí)及服用藥物類型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療前6MWT、hs-CRP、NT-proBNP、Hcy、TNF-α、LVESD、LVEDD及LVEF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組與對(duì)照組上述指標(biāo)較治療前均有改善，且以觀察組治療后改善更為明顯（P＜0.05）。結(jié)論 相較于常規(guī)劑量他汀類藥物，加倍劑量他汀類藥物用于高齡冠心病合并CHF患者可有效改善心臟功能，降低炎癥反應(yīng)水平，并有助于提高生活質(zhì)量。

他汀類藥物；冠心病；慢性心力衰竭；心臟功能

慢性心力衰竭（CHF）是多種心臟疾病進(jìn)展至終末階段形成的一種常見(jiàn)臨床癥候群，患者具有病情重、預(yù)后差及致死致殘率高等特點(diǎn)[1]。有研究顯示，他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂，拮抗炎癥反應(yīng)水平及抗氧化等功能外，還可顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩心力衰竭病情進(jìn)展[2,3]。但目前我國(guó)有關(guān)他汀類藥物治療高齡冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┖喜⑿牧λソ叻矫媾R床隨機(jī)對(duì)照組研究仍較為缺乏，尤其在劑量選擇方面尚無(wú)明確定論。本次研究以西安市第一醫(yī)院2012年1月～2015年6月收治高齡（≥75歲）冠心病合并CHF患者作為研究對(duì)象，分別在對(duì)癥干預(yù)基礎(chǔ)上給予常規(guī)劑量和加倍劑量瑞舒伐他汀口服治療，比較兩組患者治療總有效率，治療前后心功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及活動(dòng)耐量等，探討兩種劑量他汀類藥物輔助對(duì)癥干預(yù)對(duì)高齡冠心病合并CHF患者臨床療效差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取西安市第一醫(yī)院2012年1月～2015年6月收治高齡（≥75歲）冠心病合并CHF患者共150例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合冠心病及心衰臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③年齡≥75歲；④研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前2個(gè)月應(yīng)用他汀類藥物；②研究藥物過(guò)敏；③急性心腦血管疾??；④低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≤2.6 mmol/L；⑤惡性腫瘤；⑥嚴(yán)重感染、低血壓及電解質(zhì)紊亂；⑦臨床資料不全。

1.2 方法 以隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組和觀察組，每組各75例，兩組患者入院后均包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管及洋地黃等常規(guī)對(duì)癥干預(yù)；對(duì)照組給予常規(guī)劑量瑞舒伐他?。ò⑺估抵扑幱邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120006）口服治療，10 mg/d；觀察組患者則給予加倍劑量瑞舒伐他汀口服治療，20 mg/d；兩組患者治療時(shí)間均為2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病、NYHA心功能分級(jí)、服用藥物類型、生化指標(biāo)、心臟超聲指標(biāo)。①活動(dòng)耐量評(píng)價(jià)采用6 min步行試驗(yàn)（6MWT）；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）；檢測(cè)儀器采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)AU5800全自動(dòng)生化分析儀；③超聲心動(dòng)圖指標(biāo)包括左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）；檢查儀器采用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)ACUSON X300彩色超聲診斷儀。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]①顯效，呼吸困難、咳痰及疲倦乏力等心衰癥狀明顯改善或消失，心功能提高超過(guò)2級(jí)；②有效，呼吸困難、咳痰及疲倦乏力等心衰癥狀有所改善，心功能提高1級(jí)；③無(wú)效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率＝[（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)錄入采用Epidata 3.02軟件，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件；計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組件比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 觀察組患者平均年齡（79.12±4.86）歲，男性比60%，對(duì)照組平均年齡（79.40±4.92）歲，男性比62.7%。兩組在患者年齡、男性比、合并基礎(chǔ)疾病、NYHA心功能分級(jí)及服用藥物類型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率高于對(duì)照組（94.67% vs. 80.00%）（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后6MWT水平比較 兩組治療前6MWT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組與對(duì)照組6MWT均有升高，但以觀察組變化更明顯（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 兩組治療前hs-CRP、NT-proBNP、Hcy及TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)水平均有改善，且以觀察組更明顯（P＜0.05）（表4）。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較

表3 兩組患者治療前后6MWT水平比較

2.5 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平比較 兩組治療前LVEDD、LVESD及LVEF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)水平均有改善，且以觀察組更明顯（P＜0.05）（表5）。

3 討論

冠心病患者冠狀動(dòng)脈形成明顯粥樣硬化斑塊，引起血管腔狹窄或阻塞，進(jìn)而造成心肌缺血缺氧狀態(tài)；如不及時(shí)治療則病情進(jìn)展反復(fù)，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生死亡[6]。如何有效控制冠心病合并心力衰竭患者病情進(jìn)展，改善心臟功能及提高生活質(zhì)量已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。

有研究證實(shí)，他汀類藥物輔助治療冠心病合并CHF患者可獲得良好臨床收益[7]。瑞舒伐他汀則是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，近年來(lái)除高效降脂作用外，其在抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)水平、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)方面作用已被證實(shí)，并已被廣泛應(yīng)用臨床心血管保護(hù)干預(yù)[8]。長(zhǎng)期口服他汀類藥物可顯著提高慢性心力衰竭患者心臟功能，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)水平損傷程度；一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心力衰竭模型小鼠服用瑞舒伐他汀后左室舒張末壓力和左室擴(kuò)張程度均顯著降低，在延緩心室重構(gòu)方面效果確切[9]；此外大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究顯示，他汀類藥物還具有調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）合酶活性和神經(jīng)體液反射，改善機(jī)體免疫功能及減輕慢性心肌缺血缺氧損傷程度等功效，其長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)改善臨床預(yù)后及提高生存具有確切療效[10]。

本研究中，觀察組患者臨床療效和治療后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示加倍劑量他汀類藥物輔助對(duì)癥干預(yù)用于高齡冠心病合并CHF患者治療在減輕臨床癥狀體征，延緩心臟功能惡化方面優(yōu)勢(shì)明顯；6MWT是目前客觀反映心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力及心肌代償能力最為常用方法之一，對(duì)于評(píng)價(jià)患者日常生活質(zhì)量和預(yù)后情況具有極高價(jià)值[11]。本次研究結(jié)果中，觀察組患者治療后6MWT水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組、治療前，則證實(shí)加倍劑量他汀類藥物輔助治療高齡冠心病合并CHF可有效增強(qiáng)活動(dòng)耐量，提高日常生活質(zhì)量。

觀察組患者治療后hs-CRP、NT-proBNP、Hcy及TNF-α水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明高齡冠心病合并CHF患者給予加倍劑量他汀類藥物治療有助于降低機(jī)體炎癥反應(yīng)水平，改善臨床預(yù)后；作為重要炎癥反應(yīng)標(biāo)志和促炎細(xì)胞因子之一，hs-CRP水平與機(jī)體炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)；同時(shí)隨著血漿 hs-CRP水平升高，患者心血管意外事件發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著提高[12]。已有研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)在心力衰竭患者心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用；促炎及炎性細(xì)胞因子均可對(duì)心肌細(xì)胞凋亡、心肌收縮力降低及異常氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮一定誘導(dǎo)作用，其水平上升可顯著加重機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)現(xiàn)象[13]。NT-proBNP水平與心臟功能呈負(fù)相關(guān)，亦可作為判斷心衰患者臨床預(yù)后主要指標(biāo)；而Hcy水平則已被證實(shí)為正常人群罹患心腦血管意外重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[14]。

綜上所述，相較于常規(guī)劑量他汀類藥物，加倍劑量他汀類藥物輔助對(duì)癥干預(yù)用于高齡冠心病合并CHF患者可有效改善心臟功能，降低炎癥反應(yīng)水平，并有助于提高生活質(zhì)量。但鑒于隨訪時(shí)間短、入選樣本量較少及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

表4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

表5 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平比較

[1] Masson S,Anand I,Favem C,et al. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure: data from 2 large randomized clinical trials[J]. Circulati on,2012,125(2):280-8.

[2] Forteza A,Romano JG,Campo-Bustillo L,et al. High-dose atorvastatin enhances impaired cerebral vasomotor reactivity[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,21(6):487-92.

[3] 王大強(qiáng),王革新. 阿托伐他汀對(duì)PCI冠心病CHF患者NT-proBNP、hs-CRP和左室重構(gòu)的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2012,36(6):59-62.

[4] 顏紅兵,馬長(zhǎng)生,霍勇. 臨床冠心病診斷與治療指南[M]. 北京:人民衛(wèi)生版社,2010:104-6.

[5] 蘇蕊雅. 瑞舒伐他汀對(duì)老年冠心病高膽固醇血癥患者調(diào)脂抑炎作用的研究[J]. 中國(guó)臨床研究,2014,27(2):155.

[6] 莊文翔,張鵬翔,丁林峰. 不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)老年慢性心衰患者臨床療效及血漿腦鈉肽的影響[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2014,28(3):11-2.

[7] 許振坤,姚朱華,王佩顯,等. 氟伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)急性冠脈綜合征患者血脂及血清 hs-CRP水平的影響[J]. 天津醫(yī)藥,2012,40(6):560-2.

[8] Zhao Y,Yu P,Wu R,et al. Renal celcarcinoma-adjacent tissues enhance mobilization and recruitment of endothelial progenitor cells to promote the invasion of the neoplasm[J]. Biomed Pharmacother, 2013,67(7):643-9.

[9] Vaduganathan M,Greene SJ,Butler J,et al. The immunological axis in heart failure: importance of the leukocyte differential [J]. Heart Fail Rev,2013,18(6):835-45.

[10] Brunham LR,Lansberg PJ,Zhang L,et al. Differential effect of the rs4149056 variant in SLCO1B1 on myopathy associated with simvastatin and atorvastatin[J]. Pharmacogenomics J,2012,12(3):233-7.

[11] 唐成明,唐力. 阿托伐他汀對(duì)舒張性心力衰竭患者的 BNP和hs-CRP的影響[J]. 四川醫(yī)學(xué),2013,34(4):522-3.

[12] Maeder MT,Rickenbacher P,Rickli H,et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide-guided management in patients with heart failure and preserved ejection fraction: findings from the Trial of Intensified versus standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure（TIME-CHF）[J]. Eur J Heart Fail,2013,15(10):1148-56.

[13] 李冠. 不同劑量阿托伐他汀應(yīng)用于心力衰竭對(duì)血漿APN、hs-CRP水平的變化影響[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013,42(1):61-3.

[14] 吳小琳. 瑞舒伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者血清hs-CRP及心功能分級(jí)的影響[J]. 山東醫(yī)藥,2013,53(33):45-6.

本文編輯：阮燕萍

Clinical comparative study on rosuvastatin in different doses in elderly patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure

ZHANG Min-juan*, LV Jian-zhuang, GE Xing-li.*Fourth Department of Cardiology, First Hospital of Xi'an City, Xi'an 710068, China.

Objective To investigate the influence of statins in routine and double doses on heart function, laboratory indexes and exercise tolerance in elderly patients with coronary heart disease (CHD) complicated with chronic heart failure (CHF). Methods The patients (aged≥75, n=150) were chosen from the Fourth Department of Cardiology of the First Hospital of Xi’an City from Jan. 2012 to Jun. 2015, and randomly divided into control group and observation group (each n=75). On the base of symptomatic intervention, control group was orally given rosuvastatin (10 mg/d) and observation group was orally given rosuvastatin (20 mg/d). The total effective rate, 6-minute walk test (6MWT), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), homocysteine (Hcy), tumor necrosis factor-α (TNF-α), left ventricular end-systolic diameter (LVESd), left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDd) and left ventricular ejection fraction (LVEF) before and after treatment were reviewed according to relief of CHF symptoms. Results In observation group, the average age of patients was (79.12±4.86) and ratio of male cases was 60%, and in control group, the average age of patients was (79.40±4.92) and ratio of male cases was 62.7%. The difference in age, male ratio, complicating basic disease, NYHA grades and drug types had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). The total effective rate was significantly higher in observation group than that in control group (P＜0.05). The difference in 6MWT, hs-CRP, NT-proBNP, Hcy, TNF-α, LVESD, LVEDD and LVEF had no statistical significance between 2 groups before treatment (P＞0.05), and all these indexes were improved in both 2 groups after treatment and the improvement was more significant in observation group (P＜0.05). Conclusion Statins in double dose can effectively enhance heart function, reduce inflammatory reaction level and improve life quality compared with statins in routine dose in elderly patients with CHD complicated with CHF..

Statins; Coronary heart disease; Chronic heart failure; Heart function

R541.4

A

1674-4055(2016)11-1376-03

1710068 西安,西安市第一醫(yī)院心內(nèi)四科

張敏娟,E-mail:zhangmj4631@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.27