曾明，邊佳明，田國祥，梁虹，孫丹丹，魏玉娜，王金萍

· 循證理論與實踐·論著 ·

丹參多酚酸鹽對急性缺血性腦卒中患者運動和認知功能影響的系統(tǒng)評價

曾明1，邊佳明1，田國祥2，梁虹1，孫丹丹3，魏玉娜3，王金萍1

目的 系統(tǒng)評價丹參多酚酸鹽對缺血性腦卒中患者運動和認知功能恢復(fù)的作用。方法 檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、ClinicalTrail.gov、CBM、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，搜集丹參多酚酸鹽治療缺血性腦卒中的隨機對照試驗，檢索時限均從建庫至2016年2月29日。由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.3和R 3.2.3軟件進行數(shù)據(jù)處理分析。結(jié)果 納入19個RCT，共2383例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽治療組, 10項研究的有效率高于對照組（RR=1.23，95%CI：1.17～1.29，P＜0.00001），15項研究的神經(jīng)功能缺損NIHSS評分低于對照組（MD=-2.42，95%CI：-2.86～-1.98，P＜0.00001），11項研究的日常生活能力Barthel指數(shù)高于對照組（MD=7.68，95%CI：5.15～10.21），8項研究C反應(yīng)蛋白低于對照組（MD=-2.14，95%CI：-2.63～-1.65，P＜0.00001），且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 丹參多酚酸可促進急性腦卒中患者運動和認知功能的恢復(fù)。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。

丹參多酚酸鹽；缺血性腦卒中；運動障礙；認知障礙；系統(tǒng)評價

急性缺血性腦卒中，又稱急性腦梗死，是腦血管疾病中最常見的類型，致死率及致殘率較高。它不僅引起感覺運動功能障礙，還可導(dǎo)致腦的認知功能障礙。在腦卒中發(fā)生后有50%～75%的患者會出現(xiàn)認知功能障礙，不僅影響患者生活質(zhì)量，也給社會和家庭帶來了巨大負擔[1,2]。至今被國際認可的相關(guān)治療藥物寥寥無幾，有效的預(yù)防藥物和預(yù)防措施也非常缺乏[3]。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主的多種丹參酚酸混合物，具有改善微循環(huán)、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基、抑制內(nèi)皮素釋放、鈣通道阻滯等作用[4]。目前丹參多酚酸鹽已廣泛用于臨床治療心腦血管疾病，本研究采用meta分析方法對丹參多酚酸鹽對急性缺血性腦卒中患者的有效性進行綜合評價，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 ①符合1995年全國第四屆腦血管病會議修改制定的腦血管疾病診斷標準，或WHO的標準診斷為缺血性腦卒中（急性腦梗死）[5,6]，并經(jīng)頭顱CT或MRI排除出血性卒中；②性別、年齡不限，起病6～72 h內(nèi)入院治療，并無明顯的心肝腎肺等嚴重障礙及體質(zhì)過敏者。

1.1.3 干預(yù)措施 丹參多酚酸鹽與治療急性腦梗死的常規(guī)治療或安慰劑比較，治療開始的時間和給予途徑不限，療程7～15 d。研究采用下列指標判定丹參多酚酸鹽治療缺血性腦卒中的療效和安全性：①治療結(jié)束后神經(jīng)功能缺損評分變化或神經(jīng)功能缺損改善的有效率；②隨訪期末生活質(zhì)量評價，治療后評估患者日常生活能力采用ADL評分或Barthel指數(shù)；③對血管內(nèi)皮功能保護作用；④安全性評價，治療前和治療后（＞1 w），檢查血尿常規(guī)，凝血功能及肝腎功能，心電圖，并觀察丹參多酚酸鹽治療期間及療程結(jié)束時的不良反應(yīng)。凡采用上述一項或多項指標的試驗均被納入。

1.1.4 結(jié)局指標 ①有效率，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分（NIHSS）或1995年第四次全國腦血管病會議制定的神經(jīng)功能缺損程度及生活狀態(tài)標準，評價患者的神經(jīng)功能缺損情況進行評分[5,6]，分基本痊愈、顯著進步、進步、無變化、惡化幾個等級，確定有效率；②NIHSS評分；③Barthel評分；④血管內(nèi)皮細胞的保護：C反應(yīng)蛋白（CRP）；⑤安全性指標，不良反應(yīng)（ADR）。

1.1.5 排除標準 ①出血性腦卒中；②聯(lián)合使用其他干預(yù)藥物，并且對療效有顯著影響者；③文中未出現(xiàn)上述任何評價指標的；④丹參類藥物過敏者；⑤合并有肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病或精神病患者。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、ClinicalTrail.gov、CBM、CNKI、WanFang Data，中文檢索詞包括：丹參多酚酸鹽、注射用丹參多酚酸鹽、急性缺血性腦卒中、缺血性腦卒中、急性腦梗死、隨機對照試驗；英文檢索詞包括：cerebral infarction、acute ischemic stroke、salvianolate、Danshen injection、Randomized controlled trial。

CBM檢索策略：高級檢索，缺省。#1急性缺血性腦卒中；#2缺血性腦卒中；#3急性腦梗死；#4急性缺血性腦卒中OR缺血性腦卒中OR急性腦梗死；#5注射用丹參多酚酸鹽；#6丹參多酚酸鹽；#7注射用丹參多酚酸鹽OR丹參多酚酸鹽；#8 #2 AND #7；檢索時限均為建庫～2016年2月29日。

英文檢索策略同中文，換為相應(yīng)的英文檢索詞包括acute cerebral infarction、ischemic stroke、 acute stroke、Salvianolate、Randomized controlled trial。檢索選項，檢索主題詞和摘要。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價 由2位評價員根據(jù)納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊5.1.0[7]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3和R軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用危險比（RR）及95%可信區(qū)間（CI），計量資料采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，若P＞0.1，I2＜50%認為各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%則認為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。異質(zhì)性分析，采用Meta回歸和敏感性分析處理。對潛在的發(fā)表偏倚則采用漏斗圖和Egger線性回歸法進行定性和定量分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果、基本特征與質(zhì)量評價 初檢文獻52篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入19個RCT[8-26]，包括患者2383例，其中試驗組1211例，對照組1172例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 效應(yīng)指標

2.4.1.1 有效率 10個RCT[10,13,16,18-24]報告了有效率，各研究間異質(zhì)性?。↖2=12%，P＜0.00001），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組在有效率方面優(yōu)于對照組（RR=1.23，95%CI：1.17～1.29，P＜0.00001）（圖2）。基于有效率的漏斗圖分析顯示，圖形呈倒漏斗圖分布，兩側(cè)對稱，發(fā)表性無偏倚或較?。▓D3）。

表1 納入研究的基本特征

2.4.1.2 神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS） 16個RCT[8-15,17-19,22-26]報告了NIHSS評分，各研究間異質(zhì)性大（I2=97%，P＜0.00001），隨機效應(yīng)模型Meta分析顯示，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分（MD=-1.28，95%CI：-2.64～0.09，P=0.007）（圖4）試驗組低于對照組。基于NIHSS的漏斗圖分析顯示，圖形呈倒漏斗圖分布，基本對稱，個別點偏離較大，提示有發(fā)表性偏倚（圖5）。

2.4.1.3 日常生活能力（Barthel指數(shù)） 11個RCT[8-15,19,22,26]報告了Barthel評分，各研究間異質(zhì)性大（I2=85%，P＜0.00001），隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，日常生活能力Barthel指數(shù)（MD=7.68，95%CI：5.12，10.21，P＜0.00001）試驗組明顯高于對照組（圖6）?；贐arthel的漏斗圖分析結(jié)果顯示，圖形呈倒漏斗圖分布，基本對稱，有個別點偏離，提示可能有發(fā)表性偏倚（圖7）。

2.4.1.4 血管內(nèi)皮細胞的保護—CRP 8個RCT[12,15-17,21,23-25]報告了CRP含量，各研究間異質(zhì)性大（I2=91%，P＜0.00001），隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，CRP（MD=-2.14，95%CI：-2.63～-1.65，P＜0.00001）（圖8）試驗組明顯低于對照組。基于CRP的漏斗圖分析結(jié)果顯示，圖形呈倒漏斗圖分布，基本對稱，有個別點偏離大，提示可能有發(fā)表性偏倚（圖9）。

表2 納入研究的偏倚風險評估

圖2 有效率的Meta分析

圖3 基于有效率的漏斗圖分析

圖4 NIHSS的Meta分析

圖5 基于NIHSS的漏斗圖分析

圖6 Barthel的Meta分析

圖7 基于Barthel的漏斗圖分析

2.4.1.5 安全性評價—ADR 5個研究[11,17,18,25,26]報道了試驗組與對照組，兩組患者治療期間，血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、凝血時間、心電圖等項目在治療前后比較無顯著性改變，治療過程未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但沒給出具體指標。1個研究[11]報道了研究組出現(xiàn)1例上消化道出血，3例肝損傷，1例高尿酸血癥等ADR。另一項研究[13]報道了試驗組出現(xiàn)了凝血障礙和心律失常各1例，但ADR發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。

2.4.2 異質(zhì)性和敏感性分析 NIHSS、Barthel指數(shù)及CRP的異質(zhì)性大，采用R軟件進行分析處理。

2.4.2.1 異質(zhì)性分析 總有效率繪制拉貝圖（圖10）行異質(zhì)性檢驗，拉貝圖是根據(jù)每個研究的試驗組事件發(fā)生率相對于對照組事件的發(fā)生率作圖，若研究同質(zhì)，則所有點呈線性分布，若偏離該線過遠，則表明該研究結(jié)果異常。由圖上可知所有點呈線性分布，表明納入研究同質(zhì)，這與使用Q檢驗和I2檢驗的結(jié)果是吻合的。

對可能引起異質(zhì)性的因素，如：劑量、療程、廠家、樣本量做進一步探討分析，采用R語言中metafor程序包，限制性最大似然法進行Meta回歸分析，結(jié)果表明，除總有效率的廠家P=0.0215，上述因素均不是異質(zhì)性的來源（P＞0.05），見表3。

2.4.2.2 敏感性分析 采用Meta程序包進行單項研究的敏感性分析，每次剔除一項研究后將剩余的研究進行合并，已分析單項研究對合并結(jié)果的影響。對總有效率依次剔除每項研究后，余下研究并無明顯變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠（圖11）。

對NIHSS作剔除單項研究的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，董秀芳[19]與其他項差異明顯，剔除后異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2由97%降至66%，P＜0.00001，表明該研究可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。2.4.1.2項NIHSS的MD值修訂為-2.42，95%CI：-2.86～-1.98，試驗組與對照組顯著差異（P＜0.0001）。剔除董秀芳[19]再依次剔除每項研究后，余下研究并無明顯變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠（圖12）。

對Barthel依次剔除每項研究后，余下研究并無明顯變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠（圖13）。對CRP依次剔除每項研究后，余下研究并無明顯變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠（圖14）。

2.4.3 發(fā)表偏倚分析 使用R語言meta程序包采用Egger線性回歸法對漏斗圖進行對稱性檢驗，結(jié)果顯示，總有效率：P=0.23；NIHSS：P=0.11；Barthl：P=0.70；CRP：P=0.09。表明納入的研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

圖8 CRP的Meta分析

圖9 基于CRP的漏斗圖分析

圖10 總有效率拉貝圖

圖11 總有效率剔除單項研究敏感性分析圖

目前，在治療急性腦缺血藥物研究方面，主要基于兩種策略，一是以保護神經(jīng)細胞功能為目的進行的神經(jīng)保護劑的開發(fā)，旨在通過藥物阻斷神經(jīng)細胞死亡的級聯(lián)反應(yīng)以保護和恢復(fù)缺血區(qū)神經(jīng)功能；二是以改善供血為目的進行的針對血管功能的研究，希望通過溶栓、擴張血管或血管重構(gòu)以恢復(fù)腦缺血區(qū)血液供應(yīng)[3]。因此，目前研究的抗急性腦缺血的藥物主要有神經(jīng)保護劑、溶栓劑、血管擴張劑等，但遺憾的是臨床上尚缺乏系統(tǒng)及療效確切的治療方法或藥物。

表3 Meta回歸分析表

圖12 NIHSS剔除單項研究敏感性分析圖

圖13 Barthel剔除單項研究敏感性分析圖

中醫(yī)認為缺血性腦卒中主要為臟腑陰陽失調(diào)，氣血逆亂、直沖犯腦，導(dǎo)致腦脈痹阻，治療以活血通絡(luò)為主。丹參多酚酸鹽具活血、化瘀、通脈功能，本研究表明丹參多酚酸具有改善認知功能促進神經(jīng)功能恢復(fù)的作用，安全性較高。其作用機制可能與其抗氧化清除自由基、保護缺血再灌注損傷、保護急性梗死患者血管內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)等有關(guān)[4,27]。

圖14 CRP剔除單項研究敏感性分析圖

本研究的局限性：①納入研究的文獻多數(shù)樣本量小，各指標報道標準不一，可能導(dǎo)致檢驗效能不足，降低結(jié)果可信性。證據(jù)質(zhì)量不高。②納入研究質(zhì)量不高，多數(shù)研究隨機方法不明確，分配隱藏不詳，盲法不詳。多數(shù)研究未描述退出/失訪情況，未行意向性分析。③納入研究在診斷標準、病情評估和療效判定標準方面不盡統(tǒng)一，可能產(chǎn)生一定的臨床異質(zhì)性。經(jīng)漏斗圖分析提示可能存在發(fā)表性偏倚。④缺乏中醫(yī)理論指導(dǎo)，所有的研究評價指標均按西醫(yī)的方法進行，未按中醫(yī)證候辯證分型論治，同為缺血性腦卒中，證候不同，治則和用藥不同[28]，這也可能是異質(zhì)性和ADR產(chǎn)生的主要原因。丹參多酚酸鹽的安全性及對急性腦卒中患者神經(jīng)功能損傷和認知功能的作用有待于臨床大樣本量、高質(zhì)量的RCT進一步驗證。

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本文編輯：翁鴻，田國祥

The effect of salvianolate on motor and cognitive function of patients with acute cerebral infarction: a systematic review

ZENG Ming*, BIAN Jia-ming, TIAN Guo-xiang, LIANG Hong, SUN Dan-dan, WEI Yu-na, WANG Jin-ping.*Department of pharmacology, The PLA ARMY General Hospital, Beijing, 100700, China.

Objective To evaluate the effectiveness and safety of salvianolate injection (SI) on motor and cognitive function of patients with acute cerebral infarction (ACI). Methods We electronically searched databases including PubMed, The Cochrane Library, EMBASE, ClinicalTrail.gov, CBM, CNKI and WanFang Data to collect randomized controlled trials (RCTs) focused on SI treating ACI up to February 29th, 2016. Two reviewers independently screened literatures, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then, metaanalysis was performed using RevMan 5.3 and R 3.2.3 software. Results A total of 19 RCTs involving 2383 patients were included. The results of meta-analysis showed that compared with the conventional treatment (CT) group, the total effective rate of SI treatment group was higher (RR=1.23，95%CI：1.17～1.29，P＜0.00001) in 10 RCTs; NIHSS score of SI treatment group was lower (MD=-2.42，95%CI：-2.86～-1.98，P＜0.00001) and Barthel score of SI treatment group was higher (MD=7.68，95%CI：5.15～10.21) in 15 RCTs; and CRP level of SI treatment group was lower (MD=-2.14，95%CI：-2.63～-1.65，P＜0.00001). There was no significant difference in adverse reaction rates between the two groups (P＞0.05). Conclusion Salvianolate can promote recovery of the motor and cognitive function of patients with acute cerebral infarction. However, due to the limited quality and quantity of included studies, more high quality studies are needed to verify the above conclusion.

Salvianolate; Acute cerebral infarction; Movement disorders; Cognition disorders; Systematic review

R743.3

A

1674-4055(2016)11-1301-07

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院藥理科;2100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科;3100700 北京,中公網(wǎng)醫(yī)療信息技術(shù)有限公司

曾明,E-mail:ming_z2009@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.06