安曉雷， 郭 靖， 李傳玲， 歐春影， 李曉賓

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尼莫地平聯(lián)合丁苯肽在預(yù)防急性腦梗死后血管性認(rèn)知障礙中的作用

安曉雷， 郭 靖， 李傳玲， 歐春影， 李曉賓

目的 探討尼莫地平聯(lián)合丁苯肽在預(yù)防急性腦梗死后血管性認(rèn)知障礙中的作用。方法 選取我院住院的急性腦梗死患者100例，隨機(jī)分為治療組和對照組各50例，兩組患者均給予腦梗死基礎(chǔ)治療外，治療組另外予口服尼莫地平30 mg，每日3次；丁苯肽0.2 g，每日3次，療程3 m。在病程3 m后進(jìn)行MOCA評分，評分<26分判定為出現(xiàn)認(rèn)知障礙。結(jié)果 治療組和對照組患者在治療前MOCA總評分及各子項(xiàng)目評分無顯著性差異，但3 m后，治療組MOCA總分及各子項(xiàng)目評分較對照組顯著升高。治療組中有4例出現(xiàn)血管性認(rèn)知障礙，對照組中有13例出現(xiàn)血管性認(rèn)知障礙。結(jié)論 尼莫地平聯(lián)合丁苯肽能顯著改善急性腦梗死后患者的認(rèn)知功能障礙，預(yù)防血管性認(rèn)知障礙的出現(xiàn)。

尼莫地平； 丁苯肽； 血管性認(rèn)知障礙； 預(yù)防

隨著我國人口的老齡化進(jìn)程，腦梗死的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。腦梗死患者常并發(fā)不同程度的認(rèn)知功能障礙，即血管性認(rèn)知功能障礙 (vascular cognitive impairment，VCI)，其臨床表現(xiàn)除局灶性神經(jīng)癥狀和體征外，尚有一系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為異常，臨床表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力和定向力、注意力、執(zhí)行功能等不同程度的下降或缺失，嚴(yán)重影響了患者的康復(fù)進(jìn)程、生活質(zhì)量和回歸社會(huì)愿望的實(shí)現(xiàn)，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1～3]。目前研究重點(diǎn)主要集中在VCI出現(xiàn)后的治療，但由于VCI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今為止尚無行之有效的治療方案[4，5]，故我們認(rèn)為研究重點(diǎn)應(yīng)該前移至腦梗死后如何預(yù)防VCI的發(fā)生這一方面上來。本文擬探討尼莫地平聯(lián)合丁苯肽對腦梗死后VCI的預(yù)防作用，為指導(dǎo)臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選病例 選擇2014年7月～2015年5月在徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死的患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1995年全國第四屆腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT或MRI證實(shí)，排除腦出血；(2)發(fā)病<72 h；(3)生命體征穩(wěn)定，無意識(shí)障礙；(4)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦腫瘤者；(2)神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS)評分<3或>21分；(3)近期有出血傾向者；(4)嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙患者(>正常值1.5倍)；(5)不能或不愿配合完成蒙特利爾認(rèn)知量表(montreal cognitive assessment，MOCA)檢查者。(6)既往存在認(rèn)知障礙者(MOCA<26分)。(7)合并精神及心理疾病患者。所有入選100例患者根據(jù)入院先后隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組50例，平均年齡62.45±3.21歲；對照組50例，平均年齡62.54±2.84歲。2組患者在性別、年齡、文化程度、MOCA評分構(gòu)成方面無顯著差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 研究方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療(包括口服抗血小板藥物、降脂藥、靜脈用活血化瘀藥物)；治療組除基礎(chǔ)治療外，給予口服尼莫地平30 mg，每日3次；丁苯肽0.2 g，每日3次，療程3 m。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定 兩組患者分別在治療前和治療后3 m進(jìn)行MOCA量表測評，觀察各子項(xiàng)目的改善情況，包括視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶、定向。其中，視空間與執(zhí)行功能5分(其中畫鐘測驗(yàn)3分)，命名3分，延遲回憶5分，注意6分(其中計(jì)算3分)，語言3分，抽象2分，定向6分，共30分，<26分評定為存在認(rèn)知障礙，如果受試者受教育年限少于12年者，在測試結(jié)果上加1分，校正文化程度的偏倚[6]。測試由兩名神經(jīng)科醫(yī)師獨(dú)立完成。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組患者用藥后均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)及顱內(nèi)出血，沒有中途退出治療；治療前后患者的血常規(guī)、血小板和肝、腎功能無明顯變化。

2.2 MOCA評分結(jié)果 兩組治療前MOCA評分無顯著性差異(t= 0.12，P>0.05)。對照組患者3 m后MOCA總分及各子項(xiàng)目評分明顯降低(t=1.98，P<0.05)，各子項(xiàng)目評分較前均有明顯下降(P<0.05)，其中有14例出現(xiàn)認(rèn)知障礙；尼莫地平聯(lián)合丁苯肽組3 m后MOCA總分及各子項(xiàng)目評分較前有顯著提高(P<0.05)，其中有4例出現(xiàn)認(rèn)知障礙。3 m后治療組MOCA總分及各子項(xiàng)目評分較對照組有顯著提高(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前后MOCA各子項(xiàng)目評分比較±s)

3 討 論

腦梗死具有致殘率高的特點(diǎn)，除偏癱、身體功能障礙、失語、吞咽困難、感覺障礙外，超過一半均遺留明顯或者不明顯的血管性認(rèn)知障礙[7]。Rasquin等的隨訪研究表明，腦梗死后6 m和12 m VCI的患病率分別為61.3%和51.5%[8]。由此可以得出，每年新發(fā)VCI患者將達(dá)到150萬，并以每年10%的速度遞增。VCI是一種進(jìn)行性疾病，迄今為止尚無行之有效的治療方案，故我們研究重點(diǎn)應(yīng)該前移至急性腦梗死后預(yù)防VCI這一方面上來。在我們既往的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦梗死后發(fā)生VCI的各種危險(xiǎn)因素[1，9]，本課題在控制危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討藥物在預(yù)防VCI中的作用。

VCI的發(fā)病是由于腦白質(zhì)損傷、腦低灌注導(dǎo)致的腦缺血、缺氧，最終引起腦細(xì)胞氧化應(yīng)激、自由基增加、線粒體功能障礙及血管損傷[10]。目前認(rèn)為線粒體功能障礙和血管損傷是VCI的主要病理生理改變，因此保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體及保護(hù)血管就應(yīng)當(dāng)成為主要的預(yù)防靶點(diǎn)。

《血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)》中指出，鈣通道阻滯劑尼莫地平是具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的可改善認(rèn)知功能的藥物之一[11，12]。2009年，英國Cochrane中心癡呆與認(rèn)知改善小組進(jìn)行的Meta分析業(yè)已證實(shí)，尼莫地平(90 mg/d)可安全、有效地改善血管性、退行性、混合性癡呆患者的認(rèn)知功能。尼莫地平為二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有高度的脂溶性，容易透過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，可以抑制鈣離子向血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)流，抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增高，降低血管阻力，增加腦血流量，減輕腦缺血及再灌注損傷后的血管周圍炎性反應(yīng)。目前國外的一些指南均推薦尼莫地平用于認(rèn)知障礙的治療。但是在腦梗死急性期預(yù)防性地應(yīng)用尼莫地平是否可以預(yù)防VCI的出現(xiàn)，目前國內(nèi)外均無文獻(xiàn)報(bào)道。

改善線粒體功能是VCI預(yù)防的另一個(gè)靶點(diǎn)，丁苯肽是近年來出現(xiàn)的對抗腦缺血、保護(hù)線粒體功能的新藥，其主要活性成分是消旋3-正丁基苯酞。研究表明丁苯肽通過重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、改善能量代謝等途徑阻斷腦缺血引起的病理生理過程，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體，這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[13]。我們在急性腦梗死后早期聯(lián)合應(yīng)用尼莫地平及丁苯肽，結(jié)果顯示，尼莫地平和丁苯肽聯(lián)合應(yīng)用能明顯改善腦梗死患者的MOCA評分，預(yù)防VCI的發(fā)生。這兩種藥物價(jià)格相對低廉，適宜于在臨床廣泛推廣。

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Effect of nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide in the prevention of vascular cognitive impairment after acute cerebral infarction

AN Xiaolei，GUO Jing，LI Chuanling，et al.

(Department of Neurology，Xuzhou Central Hospital；Department of Neurology，the Affiliated Xuzhou Hospital of Medical College of Southeast University，Xuzhou 221009，China)

Objective To explore the efficacy of nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide in the prevention of vascular cognitive impairment (VCI) after acute cerebral infarction. Methods 100 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into two groups. 50 patients in control group were treated with basic therapy，while another 50 cases in treatment group were treated with nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide. The Montreal Cognitive Assessment scale was evaluated and the results were compared before and three months after treatment respectively. Score<26 points were thought to exist cognitive impairment. Results There was no significant difference of MOCA score and sub-scale scores between control group and treatment group before treatment. While 3 months later，the MOCA score and sub-scale scores of treatment group significantly increased than the control group. There were four people with vascular cognitive impairment in treatment group，while control group of 13 people in vascular cognitive impairment. Conclusion Nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide can significantly improve cognitive dysfunction in acute cerebral infarction patients，and can prevent the occurrence of vascular cognitive impairment.

Nimodipine； DL-3n-Butylphthalide； Vascular cognitive impairment； Precaution

1003-2754(2016)03-0267-02

2015-09-20；

2016-03-09

2013年江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)課題資助項(xiàng)目(No. Y2013014)；2014年江蘇省科技廳臨床醫(yī)學(xué)專項(xiàng)課題(No. BL2014028)

(徐州市中心醫(yī)院，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院，徐州醫(yī)學(xué)院徐州臨床學(xué)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)徐州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221009)

李傳玲，E-mail：licl318@126.com

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