李洪倫 劉瑾瑜 耿軍祖 成 瑜

1 青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院影像中心 煙臺 264000；2 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院影像科； 3 青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

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八寶丹在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用探索

李洪倫1劉瑾瑜1耿軍祖2成 瑜3

1 青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院影像中心 煙臺 264000；2 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院影像科； 3 青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

八寶丹；腫瘤；中醫(yī)藥

腫瘤目前仍是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，世界衛(wèi)生組織2002年統(tǒng)計資料表明，全球惡性腫瘤每年新發(fā)病例高達(dá)1 090萬，每年死亡人數(shù)約670萬，預(yù)計2020年后全球每年死于惡性腫瘤的人數(shù)將達(dá)到1 000萬。傳統(tǒng)腫瘤治療以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，一般采用以手術(shù)為主的治療方式(手術(shù)、放療、化療、生物治療等)。對于惡性腫瘤而言，上述治療雖然療效顯著，但由于化學(xué)抗癌藥物及放療在作用于癌細(xì)胞的同時往往傷及正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者免疫力明顯下降。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有悠久的歷史，且隨放化療的廣泛應(yīng)用，中醫(yī)同時發(fā)展了配合西醫(yī)治療的原則，如配合手術(shù)健脾胃、氣血雙補(bǔ)，配合放療養(yǎng)陰生津、活血解毒，配合化療補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝腎，在臨床中取得了一定成效[1]，而且逐漸被世界各國所接受。

八寶丹為我國傳統(tǒng)名貴中成藥，主要成分有天然牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和天然麝香，具有清利濕熱、活血、解毒、去黃、止痛的功效。臨床上八寶丹與放化療聯(lián)合使用可以起到減輕病人疼痛、改善臨床癥狀，還可降低放化療的毒副作用，延長患者生存期。本文主要論述了近年來有關(guān)八寶丹在干預(yù)腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、配合放化療增效減毒作用等方面的研究進(jìn)展，并結(jié)合八寶丹成分進(jìn)行了初步的藥理作用分析，以期更好地利用該藥用植物資源，為開發(fā)民族藥物提供一定的幫助。

1 八寶丹中主要成分的功效

八寶丹的主要成分有天然牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和天然麝香。八寶丹中的主藥牛黃、三七、麝香、珍珠均具有免疫調(diào)節(jié)作用。牛黃中的低劑量甘氨膽酸能顯著提高小鼠外周血中單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能；高、低劑量甘氨膽酸均能顯著增加正常及環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠血清中免疫球蛋白IgG、IgM的含量；甘氨膽酸對機(jī)體非特異性免疫和體液免疫功能均有促進(jìn)作用，并對細(xì)胞免疫具有調(diào)節(jié)作用，具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘以及保肝、利膽等作用[2]。三七有止血、抗血栓、補(bǔ)血、保肝利膽、抗炎消腫，緩解各種疼痛的作用[3]。Zhang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，三七中的主要成分三七皂苷R1還可通過ERK/PKB 通路,抑制TNF-α介導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)過表達(dá)參與炎癥反應(yīng)。李響等[6]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂甙具有抑制人急性髓系白血病細(xì)胞株U937的增殖抑制及凋亡誘導(dǎo)作用，并能影響B(tài)ax和Bcl-2蛋白的表達(dá)。胡文武等[7]的研究證實，珍珠有較好的免疫促進(jìn)作用和抗腫瘤、抗輻射作用。周大興等[8]對珍珠水提取液的抗炎、抗氧化作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，珍珠水提取液具有顯著的抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹、蛋清引起的大 鼠足跖腫和醋酸引起的毛細(xì)血管通透性增高，提示珍珠水提取液具有顯著的抗炎作用。麝香作為一種名貴中藥，成分主要為麝香酮及含氮化合物、膽固醇、脂肪酸和無機(jī)鹽等，具有抗菌、抗炎、增強(qiáng)免疫、抗腫瘤等作用，其主要的功能因子為麝香酮。馮巧巧等[9]采用MTT法檢測不同濃度的麝香提取物處理肺腺癌細(xì)胞GLC-82 24、48、72 h后細(xì)胞的存活率，實驗結(jié)果顯示，麝香作用24 h便對GLC-82細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用且促進(jìn)其凋亡，且存在時間依賴性和劑量依賴性，因此認(rèn)為，麝香可抑制體外培養(yǎng)肺腺癌細(xì)胞GLC-82的增殖。羚羊角具有清肝明目、散血解毒等功效，對于治療高燒驚痢、癰腫瘡毒等疾病有很好的療效。盧熀興等[10]認(rèn)為羚羊角原粉對感染性發(fā)熱有解熱作用。

2 八寶丹抑制腫瘤生長及協(xié)同化療藥物增效，提高存活時間

李潤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，分別以八寶丹0.125、0.25、0.5 g/kg給小鼠灌胃，對小鼠腫瘤HepS的生長有顯著的抑制作用，其平均抑瘤率達(dá)30%以上，對荷HepS瘤株小鼠的生存期有明顯的延長作用，對小鼠腫瘤S180的生長也有一定的抑制作用。該實驗結(jié)果還顯示了八寶丹聯(lián)合環(huán)磷酰胺、順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物對小鼠腫瘤HepS的治療效果有著顯著的增效作用。周忠等[12]將1～10 mg/mL的八寶丹分別作用于骨肉瘤U-2OS細(xì)胞12、24、48、72、96 h后，觀察了八寶丹對該細(xì)胞系腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用。結(jié)果表明：隨著八寶丹劑量增加,腫瘤細(xì)胞的存活率降低，并有著明顯的劑量依賴關(guān)系； 作用1 h后，5 mg/mL以上濃度的八寶丹具有明顯抑制細(xì)胞生長的作用；隨著時間的延長,藥物的敏感性增加，同一劑量的藥物顯示了時間依賴關(guān)系。該研究初步觀察了八寶丹體外對骨肉瘤U-2OS細(xì)胞增殖、凋亡的影響，但未見明顯的周期依賴性，可能與中成藥抗腫瘤多靶點效應(yīng)有關(guān)[13]。證實八寶丹對骨肉瘤細(xì)胞U-2OS有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用，且凋亡誘導(dǎo)作用呈現(xiàn)出時間、劑量依賴關(guān)系。其具體機(jī)制可能與下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bcl-2和Survivin的表達(dá)，上調(diào)凋亡基因Bax表達(dá)，從而促進(jìn)凋亡。

3 減輕腫瘤化療及介入術(shù)后毒副作用

3.1 減輕化療所致炎癥刺激 李潤等[11]研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹對正常小鼠和荷瘤小鼠的T淋巴細(xì)胞免疫功能有顯著的增強(qiáng)作用。0.5～2.0 g/kg八寶丹的劑量有非常顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。石泓哲等[14]以初發(fā)淺表性膀胱癌保留膀胱經(jīng)尿道腫瘤電切術(shù)的患者為研究對象，術(shù)后l周行羥基喜樹堿膀膀胱內(nèi)灌注，同時輔助口服八寶丹膠囊，研究發(fā)現(xiàn)八寶丹可以輔助羥基喜樹堿膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，并可能降低化療藥物膀胱灌注的不良反應(yīng)(如化學(xué)性膀胱炎及尿道炎)的發(fā)生。

3.2 保護(hù)腫瘤患者的肝功能 崔洪章等[15]研究了八寶丹膠囊對肝癌患者TACE術(shù)后并發(fā)癥(肝功能損傷、術(shù)后發(fā)熱、術(shù)后腹痛等)的治療效果，發(fā)現(xiàn)八寶丹膠囊聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌晚期患者，肝功能、發(fā)熱、疼痛等指標(biāo)較對照組明顯好轉(zhuǎn)。馮正權(quán)等[16]選擇熱毒血瘀型肝癌患者為研究對象，行肝動脈栓塞介入聯(lián)合八寶丹臨床試驗觀察，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、甲胎蛋白濃度比治療前都有很大程度的縮小或降低。八寶丹聯(lián)合介入治療組中醫(yī)證候的改善亦明顯優(yōu)于單純介入治療組。耿冬梅等[17]以晚期肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等化療患者為研究對象，進(jìn)行了八寶丹膠囊輔助晚期腫瘤化療的研究，觀察了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ2谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ2GT)、總膽紅素(TBIL)等肝功指標(biāo)在兩組間的差別，發(fā)現(xiàn)八寶丹能明顯保護(hù)晚期腫瘤患者化療期間的肝臟功能。

3.3 減少化療后胃腸道刺激，并能預(yù)防體溫升高 李潤等[11]證明八寶丹對化療藥物順鉑造成的家鴿嘔吐有一定的止嘔鎮(zhèn)吐作用。馮正權(quán)等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹可以減少、降低肝癌介入治療組的并發(fā)癥(腹痛、嘔吐、或體溫超過38℃)，進(jìn)而提高肝癌的臨床效果。耿冬梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹可以減輕化療后患者在發(fā)熱方面的不良反應(yīng)。

3.4 減輕骨髓抑制，促進(jìn)白細(xì)胞生成 李潤等[11]在八寶丹抑瘤和減毒作用的實驗研究的動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，八寶丹對環(huán)磷酰胺所致小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)減少及骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少方面有非常顯著的保護(hù)作用。朱憲軍等[18]全面地觀察了八寶丹在肺癌、乳腺癌、大腸癌、食道癌等癌癥治療中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)治療組白細(xì)胞降低的例數(shù)及程度都明顯優(yōu)于對照組，這表明八寶丹是內(nèi)科化療有效的輔助用藥，具有減毒增效作用，可保護(hù)患者的骨髓機(jī)能，改善患者的體質(zhì)，確?；煹捻樌M(jìn)行，且有著較好的依從性。

綜上所述，八寶丹抗腫瘤治療在臨床研究及基礎(chǔ)實驗中均取得了顯著的成效，但是由于其成分較復(fù)雜，作用機(jī)制尚不明確。中醫(yī)藥對于腫瘤的治療方面還有很長的路要走，任重而道遠(yuǎn)。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)從輔助用藥研究轉(zhuǎn)向特色抗癌中藥的研究開發(fā)，必須加緊中醫(yī)文獻(xiàn)和經(jīng)驗的整理和研究[19]，傳承中華傳統(tǒng)中醫(yī)的精髓之上，充分利用國內(nèi)外對于腫瘤的先進(jìn)研究成果，結(jié)合中醫(yī)自身的優(yōu)勢，把科學(xué)研究、臨床治療結(jié)合起來。

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煙臺市科技發(fā)展計劃項目(2012092)

成 瑜，E-mail: liyihang0407@sina.cn

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