吳曉雲(yún) 周小秋 石 丹 趙 葉, 姜 俊,*

(1.四川農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，成都611130；2.四川農(nóng)業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，成都611130)

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精氨酸對魚類肌細胞增殖分化的影響及其機制

吳曉雲(yún)1周小秋2石 丹1趙 葉1,2姜 俊1,2*

(1.四川農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，成都611130；2.四川農(nóng)業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，成都611130)

精氨酸(Arg)作為功能性氨基酸，同時也是魚類的必需氨基酸。Arg及其部分代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)一些內(nèi)分泌激素[如生長激素(GH)、胰島素樣生長因子(IGFs)等]的分泌，影響生肌過程中相關(guān)基因和蛋白質(zhì)的表達，進而作用魚類肌細胞的增殖分化。本文簡要綜述Arg對魚類肌細胞增殖分化的影響及其機制。

精氨酸；魚類；肌細胞；增殖；分化

魚類骨骼肌占魚類軀體總質(zhì)量的30%～80%[1]。魚類體增重很大程度上與骨骼肌質(zhì)量增加有關(guān)。骨骼肌由有絲分裂后的多核肌纖維構(gòu)成，未分化的單核成肌細胞增殖，退出細胞周期后，表達特殊蛋白質(zhì)，融合形成多核肌管，最終發(fā)育為成熟肌纖維。因此，肌細胞的增殖分化對骨骼肌的生長發(fā)育具有非常重要的意義[2]。精氨酸(arginine,Arg)在魚體組織中含量豐富，有促進內(nèi)分泌的作用[3-4]。研究表明，Arg及其部分代謝產(chǎn)物[一氧化氮(NO)、肌酸]能直接或間接促進動物生長激素(growth hormone，GH)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)以及胰島素(insulin，INS)的分泌，調(diào)節(jié)生肌過程中相關(guān)基因和蛋白質(zhì)的表達，從而影響肌細胞的增殖分化。本文簡要綜述Arg對魚類肌細胞增殖分化的影響及其機制，為進一步深入研究Arg對魚類肌肉生長的調(diào)控作用及其機制提供參考。

1 Arg對魚類肌細胞增殖分化的影響

肌細胞通過位于肌膜和基膜之間的梭形單核

干細胞有絲分裂進行增殖，最終表現(xiàn)為肌細胞數(shù)量增多。增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)是反映細胞增殖狀態(tài)的指標。用2.87 mmol/LL-Arg處理大西洋鮭肌細胞，PCNA陽性細胞百分數(shù)顯著提高[5]，說明Arg能促進魚類肌細胞的增殖。魚類肌細胞的融合分化導致肌纖維肥大。Neu等[6]在羅非魚幼魚飼料中添加L-Arg后發(fā)現(xiàn)可顯著增加直徑大于20 μm的白肌纖維數(shù)量，說明Arg能刺激肌肉纖維肥大生長，促進魚類肌細胞分化。細胞總核密度是指蘇木精-伊紅(HE)染色后單位面積能觀察到的細胞核數(shù)，可以反映細胞增殖情況。融合系數(shù)指肌管中的細胞核數(shù)占培養(yǎng)基中總細胞核數(shù)的百分比，表面肌管密度指肌管面積與培養(yǎng)面積的比值，兩者反映肌細胞融合分化的程度。研究表明，用1 mmol/LL-Arg處理小鼠成肌細胞(C2C12細胞)，細胞總核密度增加了27%，細胞融合系數(shù)和表面肌管密度分別增加了77%和72%[7]，說明Arg能刺激C2C12細胞增殖分化，促進肌管生成。

2 Arg調(diào)節(jié)肌細胞增殖分化的機制

2.1 Arg可能通過調(diào)控代謝生物活性分子的產(chǎn)生調(diào)節(jié)魚類肌細胞的增殖分化

2.1.1 NO途徑

Arg是生物體內(nèi)NO合成的前體物質(zhì)，魚體能通過一氧化氮合酶(nitric oxide syntheses，NOS)利用Arg合成NO。在飼料中添加L-Arg后，異育銀鯽血清中的NO含量呈劑量依賴性增加[8]。NOS是NO合成的關(guān)鍵酶，其活性反映組織產(chǎn)生NO的能力。研究表明，在軍曹魚幼魚飼料中添加2.57%L-Arg，血清總NOS活性提高30.9%[9]；異育銀鯽肝臟總NOS活性隨飼料中L-Arg水平的增加而增強[8]。由此可知，Arg能提高NOS活性，促進NO生成。NO是細胞內(nèi)重要的信號分子，當肌肉組織損傷時，肌肉纖維釋放出NO，活化靜止的衛(wèi)星細胞，介導肌細胞的增殖分化[10]。亞硝基左旋精氨酸甲酯(N-nitro-L-arginine methylester，L-NAME)是NOS的抑制劑，能使NOS活性受到抑制，阻斷NO的產(chǎn)生。Long等[7]用0.1 mmol/LL-NAME與1 mmol/LL-Arg聯(lián)合處理C2C12細胞，使總核密度、細胞融合系數(shù)以及表面肌管密度分別下降15.8%、90.5%和92.9%。這表明L-NAME能抑制Arg對C2C12細胞的增殖分化作用，NO合成受阻能抑制Arg對C2C12細胞增殖分化的促進作用。因此，Arg可能通過上調(diào)NO合成來促進肌細胞的增殖分化。

配對盒基因7(paired box7，pax7)是肌細胞形成所必需的上游調(diào)節(jié)分子，調(diào)節(jié)肌細胞的增殖。成肌分化抗原(myogenic differentiation antigen，MyoD)是成肌細胞形成相關(guān)的基因，在早期成肌過程中表達，參與成肌細胞增殖。肌形成蛋白(myogenin，MyoG)在分化末期表達，能控制肌細胞融合的起始，是肌管和肌纖維形成的必需因子。研究發(fā)現(xiàn)，用0.05 mmol/LL-Arg與L-NAME聯(lián)合處理雞胸肌細胞，pax7、MyoD和MyoGmRNA表達量顯著降低[11]。這說明L-NAME能下調(diào)Arg對pax7、MyoD和MyoG基因轉(zhuǎn)錄的促進作用，從而抑制肌細胞增殖分化。因此，Arg可能通過促進NO生成來上調(diào)pax7、MyoD和MyoG基因的轉(zhuǎn)錄，促進肌細胞增殖分化。但Arg是否通過NO途徑介導魚類肌細胞增殖分化有待進一步研究。

2.5 mmol/LL-Arg能抑制因生長因子和營養(yǎng)素缺乏導致的肌管萎縮，但2.5 mmol/LL-Arg和10 mmol/LL-NAME聯(lián)合處理C2C12肌管的結(jié)果與之相比，肌管直徑無顯著變化[12]。這說明L-Arg也可不依賴NO介導肌細胞融合。因此，除了NO途徑，L-Arg還可能通過其他途徑介導肌細胞增殖分化。但在魚類上未見相關(guān)報道，有待進一步研究。

2.1.2 多胺途徑

Arg能代謝產(chǎn)生鳥氨酸，后者經(jīng)鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)合成腐胺，腐胺進一步代謝產(chǎn)生亞精胺和精胺，三者合稱多胺。多胺是重要的生物活性物質(zhì)，能參與蛋白質(zhì)合成、細胞增殖分化，還能調(diào)節(jié)基因的表達。肌衛(wèi)星細胞在肌肉受損后能增殖和自我更新。對小鼠進行肌肉切割術(shù)后發(fā)現(xiàn)多胺水平提高了2倍[13]，表明多胺可能參與肌肉損傷后肌衛(wèi)細胞的增殖過程。肌動蛋白聚合形成多聚纖維絲，多聚纖維絲進一步合成微絲，可參與肌原纖維的形成。0.5 mmol/L精胺和亞精胺使兔肌細胞肌動蛋白的聚合度達到90%[14]；Erwin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，L6成肌細胞分化時伴隨腐胺和亞精胺水平的提高，同時腐胺能緩解鳥氨酸脫羧酶不可逆抑制劑對L6成肌細胞分化的抑制作用。上述結(jié)果表明多胺參與了肌細胞分化過程。Tu等[8]發(fā)現(xiàn)隨著飼料中L-Arg水平的增加，異育銀鯽肝臟中精氨酸酶的活性呈劑量依賴性增加。這表明Arg能提高精氨酸酶的活性，促進多胺前體物質(zhì)的形成。因此，Arg可能通過促進多胺的生成參與調(diào)節(jié)魚類肌細胞增殖分化。細胞內(nèi)14C胸腺嘧啶脫氧核苷酸含量可反映細胞的增殖活性。GC7(N1-guanyl-1,7-diaminoheptane)是脫氧羥腐氨酸合成酶的抑制劑，能阻斷亞精胺活化真核細胞翻譯起始因子5A(eukaryotic translation initiation factor 5A，eIF5A)介導的翻譯起始。研究發(fā)現(xiàn)，25 μmol/L GC7顯著降低C2C12細胞中的14C胸腺嘧啶脫氧核苷含量，定量PCR(qPCR)檢測發(fā)現(xiàn)其特殊蛋白肌間蛋白1(Myom1)的表達量極顯著下降，表明GC7顯著抑制了C2C12細胞的增殖分化[16]。因此，亞精胺能提高eIF5A的活性，上調(diào)肌細胞蛋白質(zhì)的合成，促進肌細胞的增殖分化。但目前多胺的作用機制還不確定，Arg是否通過多胺來影響魚類肌細胞的增殖分化有待進一步研究。

2.1.3 肌酸途徑

Arg在咪基轉(zhuǎn)移酶的作用下生成肌酸。肌酸能潛在治療肌肉萎縮等肌肉疾病[17-18]。用5 mmol/L肌酸處理C2C12細胞后肌管直徑極顯著增加[17]，融合指數(shù)增加40%[19]。生肌調(diào)節(jié)因子4(MRF4)作為重要的生肌調(diào)節(jié)因子，能調(diào)控肌管的分化，其蛋白活性的缺失將導致肌肉發(fā)育不良。5 mmol/L肌酸能使C2C12細胞MyoDmRNA的表達量提高1.3倍，MyoG和MRF4 mRNA的表達量分別提高56%和2.3倍[17]。此外，肌酸還能提高肌細胞中肌球蛋白重鏈等肌肉特殊蛋白質(zhì)的合成[17]。上述結(jié)果說明Arg能促進C2C12細胞的增殖分化。因此，Arg可能通過肌酸上調(diào)生肌調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄以及相關(guān)肌肉特殊蛋白的合成，進而促進肌細胞的增殖分化。但目前缺乏肌酸對魚類肌細胞增殖分化影響的相關(guān)研究報道。

p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路是MAPK級聯(lián)中的一條信號途徑，能參與調(diào)節(jié)肌細胞的增殖分化。肌酸能通過p38通路加快C2C12細胞分化過程[19]。p38有4個異構(gòu)體(α、β、γ、δ)，試驗證明對肌細胞分化過程影響最大的是p38α。p38α基因缺失的小鼠肌細胞表現(xiàn)出過度增殖，單核肌細胞數(shù)量極顯著增加，肌管數(shù)量極顯著減少[20]。這說明p38α對小鼠肌細胞的作用可能是抑制增殖促進分化。目前Arg調(diào)節(jié)p38MAPK基因表達的途徑尚不明確。Elisabeth等[21]報道Arg能上調(diào)大西洋鮭肝臟p38MAPK基因的表達，說明Arg可調(diào)節(jié)魚類肝臟p38 MAPK信號通路的活性。Arg是否通過肌酸來上調(diào)魚類肌肉p38MAPK基因的表達來調(diào)節(jié)肌細胞的增殖分化還有待研究。

2.2 Arg可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素的分泌間接影響魚類肌細胞的增殖分化

GH、IGFs以及INS作為動物生長相關(guān)的激素，能夠直接作用于組織細胞，增強新陳代謝，促進細胞生長和發(fā)育。

2.2.1 GH

魚類骨骼肌的形成受到一些生肌調(diào)節(jié)因子的調(diào)控，其中MyoD和Myf5在成肌細胞增殖過程中表達，而MyoG與MRF4在分化過程中表達。用GH處理金頭鯛肌細胞，MyoD2和Myf5 mRNA的表達量顯著提高[24]。GH轉(zhuǎn)基因斑馬魚肌肉中MyoG過量表達[25]。虹鱒腹腔注射重組牛GH后能顯著提高白肌中肌球蛋白重鏈的蛋白質(zhì)表達量[26]。上述研究表明GH可通過調(diào)節(jié)Myf5、MyoD和MyoG和肌球蛋白重鏈的轉(zhuǎn)錄水平促進魚類肌細胞的增殖分化。因此，Arg也可能通過調(diào)控GH分泌，從而上調(diào)生肌調(diào)節(jié)因子的表達和相關(guān)蛋白質(zhì)的合成來促進魚類肌細胞的增殖分化。此外，Uretsky等[27]研究表明NO能促進金鯽GH的分泌，說明Arg也可能通過NO介導此過程的發(fā)生。

GH與其受體結(jié)合后能活化賈納斯激酶2(Janus kinase，JAK2)，進而使信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcriptions，STATs)磷酸化，與DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達[28]。那么，Arg能否通過GH/JAK2/STATs途徑上調(diào)Myf5、MyoD和MyoG等基因的表達，促進魚類肌細胞的增殖分化還有待進一步研究。

2.2.2 IGFs

值得注意的是，Sotiropoulos等[30]認為，GH促進小鼠肌細胞融合的過程中可能并不依賴于IGF-Ⅰ，即GH能直接作用于肌細胞的融合。Bower等[31]發(fā)現(xiàn)氨基酸能單獨刺激IGFs基因的表達量增加，說明IGFs對肌細胞的作用不一定需要GH參與，Arg可能直接作用于魚類肌細胞，促進IGFs合成。但這一猜想有待驗證。

2.2.3 INS

INS是一種肽類激素，與IGF-Ⅰ有著相似的肽結(jié)構(gòu)，都屬于胰島素超家族[32]。Erwin等[15]研究表明，1 μmol/L胰島素能使L6肌管中的細胞核數(shù)量提高2倍，說明胰島素能刺激L6肌細胞的融合分化。Arg能顯著提高虹鱒[4](腹腔注射)和條斑星鰈[33](肌肉注射)血清胰島素水平。因此，Arg可能通過提高魚體胰島素水平來促進肌細胞分化。多胺參與調(diào)節(jié)肌細胞的增殖分化，研究發(fā)現(xiàn)胰島素能提高L6成肌細胞中多胺的水平[15]，說明Arg可能通過提高胰島素的分泌誘導多胺生成，進而促進肌細胞的增殖分化。目前Arg促進魚類胰島素釋放的機制尚不明。布氏體(brockmann body，BB)是一些硬骨魚類胰島組成部分，包含胰島A、B和D細胞[4,34]。有研究者通過體外研究推測Arg可以直接作用BB[4,34]，使胰島素分泌增加。因此，Arg可能通過調(diào)節(jié)魚類體內(nèi)胰島素水平促進肌細胞分化，具體作用機制有待研究。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mamalian target of rapamycin，mTOR)能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄翻譯，是調(diào)節(jié)細胞生長和細胞周期重要樞紐，是骨骼肌的重要功能因子[35]。IGF-Ⅰ和INS可通過魚類肌細胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號聯(lián)級活化mTOR[36]。Ham等[12]發(fā)現(xiàn)雷帕霉素(mTOR抑制劑)能顯著抑制肌管直徑的增加，阻遏Arg對C2C12肌管的作用。這說明mTOR的活化是Arg促進肌細胞融合分化所需的必要環(huán)節(jié)。Arg能上調(diào)異育銀鯽[8]和建鯉[37]肌肉中mTORmRNA的表達。因此，Arg可能通過直接活化mTOR[38]或間接通過調(diào)節(jié)體內(nèi)生長因子(IGFs、INS等)水平經(jīng)PI3K/Akt信號通路活化mTOR[36]，促進魚類肌細胞的分化。吳海青等[35]認為，mTOR可能通過降低STAT1的核轉(zhuǎn)運，減少STAT1與MyoD1結(jié)合的機會，進而促進MyoD調(diào)控MyoG的表達，促進山羊骨骼肌衛(wèi)星細胞的分化。Arg是否能通過活化魚類肌細胞mTOR，并以類似途徑調(diào)節(jié)肌細胞的增殖分化，還有待研究。

2.3 Arg可能通過調(diào)節(jié)肌肉生長抑制素(myostatin，MSTN)影響魚類肌細胞增殖分化

MSTN，也被稱為生長分化因子-8，是轉(zhuǎn)化生長因子超家族成員。MSTN是哺乳動物骨骼肌發(fā)育和生長的一個負調(diào)節(jié)蛋白，主要在骨骼肌中表達，能抑制成肌細胞的增殖分化[39]。但目前在魚類上的研究發(fā)現(xiàn)，50 nmol/L重組小鼠MSTN能抑制虹鱒肌細胞數(shù)量的增加，同時上調(diào)虹鱒肌細胞MyoGmRNA的表達和肌球蛋白重鏈水平[40]。這說明重組小鼠MSTN對虹鱒肌細胞的作用可能是抑制增殖而促進分化[40]。但100 nmol/L重組人MSTN對虹鱒肌細胞分化的影響不顯著。上述結(jié)果說明不同種類不同劑量的MSTN對虹鱒肌細胞產(chǎn)生的作用存在差異，MSTN對虹鱒肌細胞分化的作用還存在爭議。還值得注意的是，在魚類上不同MSTN亞型可能具有不同的生理作用[40]。在禽類上，用0.01 mmol/LL-Arg處理雞胸肌細胞，噻唑藍(MTT)值顯著降低，MSTNmRNA表達量顯著提高[11]，表明Arg可能通過提高MSTN基因的轉(zhuǎn)錄，抑制雞胸肌細胞增殖活性。但目前還缺乏Arg通過調(diào)節(jié)MSTN來影響魚類肌細胞增殖分化的相關(guān)研究。

3 小 結(jié)

綜上所述，Arg及其代謝產(chǎn)物NO、多胺和肌酸對哺乳動物肌細胞的增殖分化有促進作用，但能否介導魚類肌細胞的增殖分化需進一步研究。Arg能否直接或間接活化p38 MAPK、mTOR信號途徑，通過調(diào)節(jié)生肌調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄翻譯以及特殊肌肉蛋白質(zhì)的合成，進而影響魚類肌細胞的增殖分化需進一步研究。Arg能否通過調(diào)節(jié)MSTN影響魚類肌細胞的增殖分化及其作用途徑有待深入研究。

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*Corresponding author, associate professor, E-mail: jjun3@foxmail.com

(責任編輯 菅景穎)

Effects of Arginine on Proliferation and Differentiation of Fish Myoblast and Its Mechanisms

WU Xiaoyun1ZHOU Xiaoqiu2SHI Dan1ZHAO Ye1,2JIANG Jun1,2*

(1.CollegeofAnimalScience,SichuanAgriculturalUniversity,Chengdu611130,China; 2.InstituteofAnimalNutrition,SichuanAgriculturalUniversity,Chengdu611130,China)

Arginine (Arg) is a functional amino acid, as well as an essential amino acid for fish. Arg and its metabolites can affect the special genes and proteins in myogenesis by regulating secretion of some endocrine hormones [growth hormone (GH), insulin-like growth factors (IGFs) and so on], and then regulate the proliferation and differentiation of fish myoblast. The aim of this article was to review the effects and its mechanisms of Arg on proliferation and differentiation of fish myoblast.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(12)：3763-3769]

arginine; fish; myoblast; proliferation; differentiation

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.12.007

2016-06-17

四川省應用基礎(chǔ)研究項目(2015JY0067)

吳曉雲(yún)(1993—)，女，四川雅安人，碩士研究生，從事水產(chǎn)動物營養(yǎng)與飼料學研究。E-mail： cloudyheaven@qq.com

*通信作者：姜 俊，副教授，碩士生導師，E-mail: jjun3@foxmail.com

S963

A

1006-267X(2016)12-3763-07