湯菊芬，蔡 佳，黃 瑜，廖建萌，黃月雄，簡紀(jì)常

（1.廣東海洋大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院，廣東 湛江 524088；2.廣東省水產(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物病原生物學(xué)及流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 湛江 524088；3.湛江市食品藥品檢測所，廣東 湛江 524022）

鹽酸氯苯胍在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及殘留消除規(guī)律

湯菊芬1,2，蔡 佳1,2，黃 瑜1,2，廖建萌3，黃月雄1,2，簡紀(jì)常1,2

（1.廣東海洋大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院，廣東 湛江 524088；2.廣東省水產(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物病原生物學(xué)及流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 湛江 524088；3.湛江市食品藥品檢測所，廣東 湛江 524022）

在水溫（28±2）℃、鹽度28 條件下，將鹽酸氯苯胍（Robenidine hydrochloride,ROBH）按30mg/kg 的劑量口灌紅笛鯛（Luthjanus sanguineus），用HPLC-MS/MS法研究ROBH在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和殘留消除規(guī)律。結(jié)果表明：單劑量口灌給藥后，紅笛鯛血漿中ROBH的藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一級吸收二室模型，藥物在血漿中的達(dá)峰時(shí)間tp為1.79 h，血藥濃度峰值Cmax為211.38 μg/L，藥時(shí)曲線下面積（AUC0-∞）為5 229.16 μg/(L·h)，消除半衰期（t1/2β）為46.99 h。ROBH在紅笛鯛其他組織中分布較廣，消除速度較慢，肌肉、肝臟和腎臟的Cmax分別為37.58、863.02、1 063.24 μg/kg，tp均為1.5 h，AUC0-∞分別1 017.03、20 841.20、30 743.04 μg/(kg·h)；t1/2β分別為26.35、14.05和24.31 h。連續(xù)5 d口灌給藥后，紅笛鯛血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的藥物消除半衰期t1/2分別為46.14、36.11、28.62、26.92 h。以10μg/kg為最高殘留限量，肌肉作為食用靶組織，在本試驗(yàn)條件下，建議休藥期不少于7 d。

鹽酸氯苯胍；紅笛鯛；藥代動(dòng)力學(xué)；藥物殘留；消除

鹽酸氯苯胍（Robenidine hydrochloride，ROBH）化學(xué)名稱1,3-雙（對氯苯叉氨基）胍鹽酸鹽，屬胍基衍生物，分子式C15H14Cl3N5，相對分子質(zhì)量370.67，可影響球蟲ATP，干擾蛋白質(zhì)代謝，是一種抗球蟲藥，具有廣譜、高效、低毒、安全、適口性好等特點(diǎn)，對雞、兔的急、慢性球蟲病有良好療效。鹽酸氯苯胍在水產(chǎn)養(yǎng)殖上主要用于防治魚類的孢子蟲病[1-2]。目前，對鹽酸氯苯胍的研究主要集中在殘留檢測方面，其檢測方法主要有高效液相色譜法[3-5]、液質(zhì)聯(lián)用法[6-9]等。ROBH在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和殘留消除研究尚未見報(bào)道。本研究以紅笛鯛（Luthjanus sanguineus）為試驗(yàn)對象，研究ROBH在其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和殘留消除規(guī)律，為ROBH在鯛科魚類養(yǎng)殖中的規(guī)范應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

試驗(yàn)用魚購自湛江市南三島張高儀老板魚排，在廣東海洋大學(xué)東海島實(shí)驗(yàn)基地暫養(yǎng)1周，經(jīng)檢測確認(rèn)體內(nèi)無ROBH殘留。挑選健康、規(guī)格整齊 [體質(zhì)量（256.35±9.18）g]的魚進(jìn)行試驗(yàn)。

試劑：ROBH標(biāo)準(zhǔn)品，純度98.5%，購自美國JK；甲醇、甲酸，色譜級；乙酸、無水硫酸鈉等均為分析純。

主要儀器液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（配有ESⅠ源），美國Thermo Fisher公司。

1.2 方法

1.2.1 ROBH標(biāo)準(zhǔn)溶液配制 用甲醇將ROBH標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)確配制成1.0mg/mL，再用甲醇稀釋100倍，配制成質(zhì)量濃度10μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，于–4℃冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

準(zhǔn)確量取ROBH標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，用體積分?jǐn)?shù)50%的甲醇溶液分別稀釋成1、2、5、10、20、50、100、250、500、1 000ng/mL等10個(gè)質(zhì)量濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)工作液。

1.2.2 色譜條件 色譜條柱：Thermo Fisher Hypersil Gold C18(150mm×2.1mm，5μm )；進(jìn)樣體積：10 μL；柱溫：30℃；流動(dòng)相：A為甲醇，B為5 mmol/L乙酸銨（含體積分?jǐn)?shù)0.1%甲酸）；流速：300 μL/min。洗脫程序見表1。

作為與醫(yī)學(xué)相關(guān)聯(lián)的學(xué)科，藥學(xué)教育的目標(biāo)是培養(yǎng)從事藥物研發(fā)和藥學(xué)服務(wù)的專業(yè)人才。目前世界多國為加強(qiáng)藥學(xué)生的職業(yè)責(zé)任感，均采用了宣誓儀式。

1.2.3 質(zhì)譜條件 參照文獻(xiàn)[10]稍加修改：噴霧電壓4 500 Ⅴ，鞘氣壓力45 kPa，輔助氣壓10 kPa，毛細(xì)管溫度350℃，碰撞壓200.0 mPa。質(zhì)譜參數(shù)見表2。

表1 梯度洗脫程序Table 1 Gradient elution program %

表2 鹽酸氯苯胍的保留時(shí)間和質(zhì)譜條件Table 2 HPLC retention time and optimized MS/MS conditions for ROBH

1.2.4 給藥及樣品采集 藥物代謝組：將紅笛鯛（試驗(yàn)前停飼24 h）隨機(jī)分成15個(gè)組（分別與采樣時(shí)間點(diǎn)對應(yīng)），每組10尾魚置于一個(gè)0.3 m3的玻璃桶中，另取魚數(shù)尾作為空白對照組。ROBH按30mg/kg劑量口灌實(shí)驗(yàn)魚，于給藥后的 0.15、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h時(shí)，每組取魚5尾，尾靜脈采血后快速取其肝臟、腎臟和背部肌肉。每尾魚血液于肝素鈉處理的離心管中，以5 000 r/min離心8min，取上清液于–20℃冰箱保存。肝臟、腎臟、肌肉分別于無菌離心管中，置–20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

殘留消除組：紅笛鯛隨機(jī)分成7組，每組魚10尾，按30mg/kg劑量連續(xù)口灌ROBH 5 d，分別在最后1次給藥后0.5、1、2、3、5、7、10 d采樣，采樣方法同藥物代謝組。

1.2.5 樣品處理 參照文獻(xiàn)[8-9]稍加修改：血漿和各組織在室溫下自然解凍，取血漿1mL，肌肉、肝2.0 g，腎臟0.2 g，剪碎，分別于離心管中，依次加入5mL甲醇（含體積分?jǐn)?shù)1%甲酸）、4 g無水硫酸鈉，渦旋振蕩，超聲15min，以4 000 r/min離心10min，吸取上層清液后，殘?jiān)貜?fù)上述操作1次，合并上清液，在40℃水浴中用氮?dú)獯蹈?。?.0mL甲醇溶解殘?jiān)瑴u旋振蕩，超聲15min，以4 000r/min離心10min，上清液用0.22 μm微孔濾膜過濾，濾液待上機(jī)檢測。

1.2.6 線性范圍和檢測極限測定 選質(zhì)量濃度為1、2、5、10、20、50、100、250、500、1000ng/mL等10個(gè)標(biāo)準(zhǔn)工作液，按照1.2.2、1.2.3所確定的實(shí)驗(yàn)條件，以峰面積為縱坐標(biāo)，對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。

1.2.7 回收率和精密度測定 采用加標(biāo)回收法，在空白樣品（血漿、肌肉、肝臟、腎臟）中分別加入5、50、100ng/mL的ROBH標(biāo)準(zhǔn)溶液，再按1.2.5處理樣品，每個(gè)濃度做6次平行。

1.2.8 數(shù)據(jù)處理 用Excel2003處理藥時(shí)數(shù)據(jù)，模型的擬合和參數(shù)推算用DAS3.0軟件處理。

2 結(jié) 果

2.1 方法驗(yàn)證

2.1.1 線性范圍和檢測極限 ROBH為1～1 000ng/mL時(shí)，峰面與質(zhì)量濃度有良好線性關(guān)系（圖1）。以3倍信噪比計(jì)算，檢出限為0.001mg/kg。

圖1 ROBH標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.1 Standard curve of ROBH

2.1.2 回收率和精密度 表3可見，ROBH在添加水平5、50、100ng/mL時(shí)，各組織加標(biāo)平均回收率為 88.85%～116.78%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為 2.96%～9.15%，說明樣品處理方法穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，可滿足各組織中樣品檢測要求。

表3 紅笛鯛空白組織添加鹽酸氯苯胍的回收率和精密度Table 3 Recovery and accuracy of ROBH in blank tissues of Luthjanus sanguineus

2.2 ROBH在紅笛鯛各組織中的藥–時(shí)曲線

紅笛鯛按30mg/kg口灌ROBH后，藥-時(shí)曲線見圖2。從圖2可見，各組織中的藥-時(shí)曲線均呈雙峰現(xiàn)象，出峰時(shí)間（tp）血漿中分別為1.5和6 h，肌肉中分別為1.5和8 h，肝臟中分別為1.5和12 h，腎臟中為 1.5和 8 h，藥物峰值 cmax血漿中分別為235.77和201.51 μg/L，肌肉中分別為37.58和 33.23 μg/kg，肝臟中分別為863.02和702.47 μg/kg，腎臟中分別為1 063.24和975.48 μg/kg。

圖2 紅笛鯛口灌ROBH后組織中的藥 –時(shí)曲線Fig.2 Concentration-time curve of ROBH in tissues of Luthjanus sanguineus after oral administration

2.3 ROBH在紅笛鯛血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

經(jīng)DAS3.0軟件分析，ROBH血漿的藥 –時(shí)數(shù)據(jù)符合一級吸收二室模型，理論方程為C=290.17 e–0.12t+ 27.91 e–0.02t–318.08 e–1.09t，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表4。

2.4 ROBH在紅笛鯛其他組織中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

推算的ROBH在紅笛鯛體內(nèi)組織中藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表5。cmax和AUC0-∞：腎臟＞肝臟＞肌肉；MRT0-∞：肌肉＞腎臟＞肝臟；t1/2：肌肉＞腎臟＞肝臟。說明ROBH主要分布于腎臟和肝臟，在肌肉中平均駐留時(shí)間最長，消除半衰期明顯高于腎臟和肝臟。

表4 紅笛鯛口灌ROBH后血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 4 Pharmacokinetic parameters in plasma of ROBH after oral administration to L.sanguineus

表5 紅笛鯛口灌ROBH后組織中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 5 Pharmacokinetic parameters in tissues of ROBH after oral administration to L.sanguineus

2.5 ROBH在紅笛鯛體內(nèi)的消除

連續(xù)口灌5 d的藥物消除曲線見圖3，曲線方程及相關(guān)參數(shù)見表6。圖3和表6可見，ROBH殘留量在肌肉中最低，腎臟中最高。t1/2：肌肉＞肝臟＞腎臟＞血漿，說明ROBH在紅笛鯛肌肉中消除最慢。

圖3 連續(xù)口灌5 d后組織藥物的消除曲線Fig.3 Elimination curve of ROBH in plasma and tissues of L.sanguineus after oral administration for five consecutive days

表6 ROBH在紅笛鯛組織中的消除規(guī)律及參數(shù)Table 6 Equation of elimination curve and parameters of ROBH in tissues after oral administration to L.sanguineus

3 討 論

3.1 ROBH在紅笛鯛組織中的藥–時(shí)曲線特征

紅笛鯛以30mg/kg單劑量口灌ROBH后，血漿和組織中的藥時(shí)曲線均出現(xiàn)明顯的雙峰現(xiàn)象。目前，關(guān)于口服藥物 c–t曲線的雙峰現(xiàn)象報(bào)道較多，認(rèn)為引起該現(xiàn)象的主要原因是肝腸循環(huán)和非齊性吸收，兩峰相隔時(shí)間2～20 h[11-13]。藥物進(jìn)入十二指腸后，可在小腸重吸收返回肝臟，形成肝腸循環(huán)，引起雙峰現(xiàn)象。口服藥物進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，需經(jīng)過胃腸道上、下兩個(gè)部位吸收，由于胃腸道的不同部位和管壁對藥物的通透性不同，也可導(dǎo)致雙峰現(xiàn)象[14]。此外，還可能與藥物的分布、重吸收有關(guān)，即當(dāng)其他組織的藥物濃度高于血漿時(shí)，藥物可能轉(zhuǎn)移至血漿而引起血漿的另一個(gè)高峰[15]。由圖2可見，ROBH在吸收階段，肝臟和腎臟中的藥濃度明顯高于血漿，此時(shí)肝臟和腎臟中的ROBH可能轉(zhuǎn)移至血漿中，再隨血液分布于其他組織中而產(chǎn)生第2個(gè)濃度峰。

3.2 ROBH在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征

ROBH為驅(qū)蟲漁藥，目前尚未見ROBH在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道。本研究在水溫（28 ±2）℃、鹽度28 條件下，將ROBH按30mg/kg的劑量口灌紅笛鯛后，紅笛鯛血漿中的藥時(shí)數(shù)據(jù)符合一級吸收二室模型，其血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的藥物濃度均在1.5 h左右出現(xiàn)第1次峰值，cmax分別為211.380 0μg/L、37.58μg /kg、863.02μg/kg、1 063.24μg/kg，AUC0-∞分別為：5 229.16μg/(L·h)、1 017.03μg/(kg·h)、20 841.20μg/(kg·h)、30 743.04μg/(kg·h)，說明ROBH口灌給藥時(shí)在紅笛鯛體內(nèi)吸收較為緩慢，藥物多分布于肝臟和腎臟，血漿和肌肉中分布較少，大部分藥物經(jīng)肝臟和腎臟直接排出。

t1/2β和MRT0-∞是反映藥物在動(dòng)物體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)。紅笛鯛單劑量口灌 ROBH后， t1/2β依次為：血漿（46.99 h）＞肌肉（26.35 h）＞腎臟（24.31 h）＞肝臟（14.05 h），MRT0-∞依次為：血漿（129.72 h）＞肌肉（41.29 h）＞腎臟（39.19 h）＞肝臟（27.62 h），說明ROBH在紅笛鯛體內(nèi)血漿和肌肉中消除較緩慢，駐留時(shí)間較長。

3.3 連續(xù)口灌5 d后ROBH在紅笛鯛體內(nèi)的殘留消除及休藥期

紅笛鯛連續(xù)5 d口灌給藥后，組織中的藥物殘留濃度依次為：腎臟＞血漿＞肝臟＞肌肉，藥物t1/2β依次為：肌肉（46.14 h）＞肝臟（36.11 h）＞腎臟（28.62 h）＞血漿（26.92 h），表明ROBH在紅笛鯛體內(nèi)消除較為緩慢，肌肉中殘留消除最慢。班付國等[16]研究雞連續(xù)飼喂含500mg/kg氯苯胍的飼料7 d后停藥，在停藥后第3天，肌肉組織未檢出氯苯胍殘留，第5天各組織的殘留量均低于文獻(xiàn)[17]的規(guī)定，且殘留量脂肪中最高，其次為肝臟，肌肉中最低，表明氯苯胍在雞體內(nèi)殘留消除較為緩慢。本研究結(jié)果與班付國等的結(jié)果基本一致，但ROBH在紅笛鯛體內(nèi)的消除速度比氯苯胍在雞體內(nèi)的慢，可能與研究對象對藥物的代謝速度不同有關(guān)。

目前，中國、歐盟及美國等均制訂了氯苯胍在動(dòng)物源食品中的最高殘留限量。2002年，我國規(guī)定ROBH在雞脂肪、皮及其他可食用組織中的最高殘留限量（MRL）分別為 200、200、100μg/kg[17]。中國和歐盟等對水產(chǎn)品中 ROBH暫無明確的殘留限量要求。根據(jù)日本 2006年實(shí)施的食品中農(nóng)業(yè)化學(xué)品殘留“肯定列表制度”要求，對于未制定最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)的農(nóng)業(yè)化學(xué)品在食品中含量不得超過10μg/kg，對于已建立最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)物質(zhì)則在食品中含量不得超過最高標(biāo)準(zhǔn)[18]。本研究將ROBH的最高殘留限量暫定為10μg/kg，以肌肉作為食用靶組織，停藥后5 d時(shí)肌肉中的藥物濃度為 2.57 μg/kg，已低于設(shè)定的最大殘留限量，鑒于本研究未檢測魚皮中的藥物含量，為確保消費(fèi)者的安全，將休藥期適當(dāng)延長。因此，在本試驗(yàn)條件下，建議ROBH在紅笛鯛體內(nèi)的休藥期至少為7 d。

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（責(zé)任編輯：劉慶穎）

Pharmacokinetics and Elimination Regularity of Robenidine Hydrochloride Residues in Luthjanus sanguineus

TANG Ju-fen1,2,CAⅠ-jia1,2,HUANG Yu1,2,LⅠAO Jian-meng3,QⅠN Qing-ying1,2,
HUANG Yue-xiong1,2,JⅠAN Ji-chang1,2
(1.Fisheries College,Guangdong Ocean University,Zhanjiang 524088,China; 2.Guangdong Provincial Key Laboratory of Pathogenic Biology and Epidemiology for Aquatic Economic Animals,Zhanjiang 524088,China; 3.Zhanjiang Food and Drug Inspection Institute,Zhanjiang 524022,China)

The pharmacokinetics and elimination regularity of Robenidine hydrochloride (ROBH) residues were investigated in tissues of Luthjanus sanguineus with a 30mg/kg body weight after oral administration at the water temperature of (28±2)℃ and salinity of 28 by HPLC-MS/MS method.The results showed that the date of ROBH concentration-time in plasma of L.sanguineus could be described as a two-compartment model with first-order absorption.The peak time (tp) was 1.79 h,and the maximum concentration (Cmax) was 211.38 μg/L,the area under the concentration-time curve(AUC0-∞) was 5 229.16 μg/(L·h),and the elimination hal-life (tl/2β) of plasma was 46.99 h.ROBH has a wide distribution in organizations of L.sanguineus and eliminated slowly.The Cmaxin muscle,liver and kidney were 37.58,863.02 and 1 063.24 μg/kg; tpwere all 1.50 h; AUC0-∞were 1 017.03,20 841.20 and 30 743.04 μg/(kg·h); tl/2βwere 26.35,14.05 and 24.31 h,respectively.After oral administration continuous with 30mg/kg dose for 5 days,the t1/2in plasma,muscle,liver and kidney of L.sanguineus were 46.14,36.11,28.62,and 26.92 h,respectively.Ⅰf the maximum residue limits (MRL) is 0.01mg/kg and the muscles as the edibletarget tissue,the withdraw period should not be less than 7 days under this experiment condition.

Robenidine hydrochloride; Luthjanus sanguineus; pharmacokinetics; drug residues; elimination

S943.231

A

1673-9159（2016）06-0033-05

10.3969/j.issn.1673-9159.2016.06.006

2016-05-16

農(nóng)業(yè)部公益性行業(yè)專項(xiàng)(20120385)；廣東省科技計(jì)劃（農(nóng)業(yè)攻關(guān)）項(xiàng)目（2012B020308010）

湯菊芬（1964－），女，碩士，高級工程師，研究方向?yàn)樗a(chǎn)動(dòng)物病害防治。E-mail：tjf10002000@163.com

簡紀(jì)常（1964-），男，博士，教授，研究方向?yàn)樗a(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物免疫學(xué)及病害控制。E-mail：jianjc@gmail.com