本刊記者　王海濤

生物設(shè)計(jì)大有可為——記中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所馬紅武

本刊記者王海濤

2010年，由克雷格·文特(Craig Venter) 帶領(lǐng)的研究小組成功創(chuàng)造了世界上第一個(gè)由純?nèi)斯ず铣蒁NA編碼的細(xì)菌物種——“Synthia”。標(biāo)志著方興未艾的合成生物學(xué)研究達(dá)到了一個(gè)新的里程碑。與傳統(tǒng)生物學(xué)通過不斷深入剖析生命體以研究其基本組件的辦法不同，合成生物學(xué)是從最基本的組件開始重組生命體。馬紅武早在2006年在英國愛丁堡大學(xué)指導(dǎo)學(xué)生參加國際合成生物學(xué)競賽iGEM時(shí)就已開始從事合成生物學(xué)研究，并且牽線搭橋協(xié)助其母校天津大學(xué)在2007年承辦了首次在亞洲舉行的iGEM培訓(xùn)班。作為一名計(jì)算生物學(xué)家，他更關(guān)心的不是合成DNA的技術(shù)，而是合成怎樣的序列才能使形成的新生命體具有期望的功能。在他的理解中，生命是自然界進(jìn)化魔杖的完美設(shè)計(jì)，而合成生物學(xué)正是人類通過學(xué)習(xí)這一魔杖的咒語來按人類的需要設(shè)計(jì)生命，這就是生物設(shè)計(jì)。

出去為學(xué)習(xí) 回來求發(fā)展

“一個(gè)化學(xué)專業(yè)的學(xué)生，在物理課上接受了最初的生物學(xué)啟蒙，最后成為生物學(xué)專家”。這是在記者看完馬紅武簡歷后的第一反應(yīng)。

回憶起當(dāng)初的那一刻，馬紅武仿佛穿越回了他的大學(xué)時(shí)代，“當(dāng)時(shí)從全校選了一些學(xué)生上物理提高班，老師在課上提及了研究復(fù)雜系統(tǒng)的耗散結(jié)構(gòu)論、混沌學(xué)等新理論，于是幾個(gè)有共同興趣的同學(xué)就組織了沙龍，大家一起看書討論。而生物系統(tǒng)是世界上最復(fù)雜的系統(tǒng)，卻不像物理系統(tǒng)一樣有定量化的原理和模型進(jìn)行描述。因此從那時(shí)我就對(duì)應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)理論研究生物系統(tǒng)充滿興趣，也促使我報(bào)考研究生時(shí)選擇了生物化工的方向?！?/p>

正是由于對(duì)模型的興趣，馬紅武在做碩士論文時(shí)就開始將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法應(yīng)用于生物發(fā)酵過程的控制中。當(dāng)他1997年開始攻讀博士時(shí)更是將研究方向完全切換到計(jì)算生物學(xué)，基于當(dāng)時(shí)剛剛完成的枯草桿菌基因組信息去構(gòu)建其基因組規(guī)模代謝網(wǎng)絡(luò)并應(yīng)用一些數(shù)學(xué)方法對(duì)其代謝能力進(jìn)行分析。因?yàn)橹挥欣碚摲治龆鴽]有實(shí)驗(yàn)，和傳統(tǒng)的生物工程研究工作差別很大，他在最后的畢業(yè)答辯時(shí)還差點(diǎn)就沒有拿到學(xué)位，但他將定量模型方法引入生物學(xué)研究的志向卻更加堅(jiān)定了。他相信隨著各種組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物學(xué)必將從一個(gè)觀察描述為主的科學(xué)轉(zhuǎn)化為一門數(shù)據(jù)模型驅(qū)動(dòng)的新生物學(xué)，新生物學(xué)的重點(diǎn)也將從對(duì)分子層次的深入探索轉(zhuǎn)向在系統(tǒng)水平對(duì)復(fù)雜分子相互作用的深入研究。

2001年馬紅武去德國攻讀博士后，在那里他有機(jī)會(huì)專心從事計(jì)算生物學(xué)研究。那時(shí)包括人類在內(nèi)的幾十個(gè)生物已經(jīng)完成基因組測(cè)序，擺在人們面前的一個(gè)問題就是基于這些序列可以再進(jìn)一步做些什么分析發(fā)現(xiàn)。馬紅武在他博士工作的基礎(chǔ)上建立了自動(dòng)化的代謝網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法快速構(gòu)建了幾十種生物的代謝網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而借鑒圖論的方法對(duì)這些代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)了一些新的系統(tǒng)層次的網(wǎng)絡(luò)組織原理，相關(guān)工作發(fā)表了多篇論文并被廣泛引用。離開德國后馬紅武去了英國愛丁堡大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院，在那里他學(xué)習(xí)了更多的計(jì)算機(jī)方面的知識(shí)，開發(fā)了一些系統(tǒng)生物學(xué)分析的軟件和網(wǎng)站，他還帶領(lǐng)一個(gè)小組完成了高質(zhì)量人類代謝網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的研究工作，相關(guān)數(shù)據(jù)庫已轉(zhuǎn)讓給包括輝瑞在內(nèi)的一些大制藥公司。

2011年年底，馬紅武受聘于中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所任研究員。對(duì)于海外歸來的游子，我們都會(huì)習(xí)慣性的問一句：“您為什么選擇回來？是什么使您放棄了國外的一切？”對(duì)此馬紅武的回答是：“回國不是一種放棄，而是一種選擇。我雖然很早就出國了，但是我常?；貒v課，所以能第一時(shí)間感受到國內(nèi)的變化。在國外，尤其是經(jīng)濟(jì)危機(jī)之后，各個(gè)大學(xué)為了縮緊開支，紛紛砍項(xiàng)目、砍人；相比之下，中國對(duì)科研的投入越來越大，這樣的大環(huán)境是每個(gè)做科研的人夢(mèng)寐以求的。所以說回國發(fā)展當(dāng)然是最好的選擇?！?/p>

就這樣，馬紅武選擇了回國。他像一顆蟄伏在地下很久的種子，默默的吸飽了養(yǎng)分，等著出芽的那一刻。

生物可設(shè)計(jì) 前景有可為

回國后的馬紅武組建了生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)課題組。一提起生物設(shè)計(jì)，馬紅武立刻變得健談起來。

“近年來人類合成和改造基因組的能力有了很大的提高，文特研究所已經(jīng)創(chuàng)建了世界上第一個(gè)由純?nèi)斯ず铣蒁NA編碼的細(xì)菌，我國多個(gè)研究機(jī)構(gòu)參與的酵母染色體的全序列合成也即將完成?；蛐蛄泻铣傻膬r(jià)格已經(jīng)下降到每個(gè)堿基一元，開始逐漸代替實(shí)驗(yàn)室中常用的克隆手段。與此同時(shí)，CRISPR/Cas9、MAGE等使得人們可以高效快速地同時(shí)對(duì)已有基因組上多位點(diǎn)進(jìn)行改造,如替換、插入和敲除等，從而快速構(gòu)建出具有不同基因型的新菌株以進(jìn)一步篩選。所有這些技術(shù)的進(jìn)步必然會(huì)推動(dòng)生物學(xué)研究方法的變革，今后生物學(xué)家面臨的關(guān)鍵的問題將不再是如何通過分子生物學(xué)操作來創(chuàng)建新的菌株，而是通過模擬分析確定怎樣的序列才能使形成的新生命體具有期望的功能，即生物設(shè)計(jì)。生物設(shè)計(jì)的目的就是要基于一套完整的理論分析方法直接由序列來準(zhǔn)確可靠的預(yù)測(cè)生物系統(tǒng)的功能，從而指導(dǎo)我們?nèi)绾螌?duì)一基因組序列進(jìn)行改造以達(dá)到特定目的。實(shí)驗(yàn)技術(shù)的飛速發(fā)展已使得生物設(shè)計(jì)成為合成生物學(xué)發(fā)展的一個(gè)瓶頸?！?/p>

通過馬紅武的介紹記者得知，在傳統(tǒng)的生物技術(shù)中，菌種的改造在很多時(shí)候要靠運(yùn)氣，沒人能夠清楚地知道實(shí)驗(yàn)最后會(huì)是什么樣子。后來隨著組學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)生物體各分子層次的研究積累了大量的數(shù)據(jù)，為定量生物學(xué)研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)?？墒且獙?shí)現(xiàn)功能預(yù)測(cè)單單靠數(shù)據(jù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要把數(shù)據(jù)變成一個(gè)數(shù)學(xué)模型，通過模型對(duì)生物系統(tǒng)的組織及動(dòng)態(tài)特性進(jìn)行準(zhǔn)確描述，這正是系統(tǒng)生物學(xué)研究的核心內(nèi)容。從這個(gè)角度來說系統(tǒng)生物學(xué)是合成生物學(xué)的基礎(chǔ)。只有基于完整準(zhǔn)確的模型才能進(jìn)行可靠的設(shè)計(jì)，避免反復(fù)摸索改進(jìn)走彎路。實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)和模型指導(dǎo)下的生物設(shè)計(jì)正是馬紅武研究工作的核心?；貒鴦?chuàng)建獨(dú)立的課題組以后，他就一直圍繞著這一核心開展研究工作。他首先結(jié)合回國前生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析工作方面的基礎(chǔ)承擔(dān)了多項(xiàng)國家“973”和“863”項(xiàng)目，圍繞項(xiàng)目需求通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析設(shè)計(jì)新的產(chǎn)品合成代謝途徑。通過他的研究工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多條可以提高工業(yè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率的生物合成途徑，基于這些設(shè)計(jì)結(jié)果與所內(nèi)外科研人員合作構(gòu)建了新的有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的具有更高得率的菌株。在研究工作中他更進(jìn)一步的了解到了生物系統(tǒng)作為復(fù)雜系統(tǒng)具有的精巧的調(diào)控機(jī)制，因此他致力于把細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)和由不同類型調(diào)控關(guān)系構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)合起來建立模式菌的集成網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而開發(fā)基于集成網(wǎng)絡(luò)的分析設(shè)計(jì)方法以做出更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。針對(duì)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)特性描述不足的問題，他還應(yīng)用動(dòng)力學(xué)模型方法對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行研究。動(dòng)力學(xué)模型建立需要更多的精確控制條件下的測(cè)量數(shù)據(jù)，而真實(shí)細(xì)胞的精確控制和測(cè)量都非常困難，因此他建立了體外代謝途徑分析系統(tǒng)并利用研究所的先進(jìn)測(cè)試平臺(tái)為動(dòng)力學(xué)模型構(gòu)建提供數(shù)據(jù)。通過動(dòng)力學(xué)模型的分析找到產(chǎn)品合成途徑的關(guān)鍵酶進(jìn)而指導(dǎo)菌株的改造，新構(gòu)建的菌株的生產(chǎn)水平與現(xiàn)有工業(yè)菌株相比有了較大提高。

基于這些成功的生物設(shè)計(jì)應(yīng)用的例子，馬紅武現(xiàn)在正在致力于建立一個(gè)集成數(shù)據(jù)和分析方法的生物設(shè)計(jì)平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)中集成了生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)、各種組學(xué)分析數(shù)據(jù)以及不同基因型菌株的表型數(shù)據(jù)，集成了針對(duì)不同數(shù)據(jù)類型和不同科學(xué)問題的數(shù)學(xué)模型和分析方法以進(jìn)行生物設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家將可以通過網(wǎng)站訪問這個(gè)平臺(tái)，從生物問題出發(fā)以流程的形式選擇平臺(tái)中的不同方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，最終得到一個(gè)特定的基因組序列或基因組改造策略去指導(dǎo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他希望更多的人能參與到這個(gè)平臺(tái)的建設(shè)中，并通過平臺(tái)的建設(shè)培養(yǎng)出一批優(yōu)秀的專業(yè)人才。他最后說：“新生物學(xué)需要的是一批既有生物學(xué)基礎(chǔ)又勇于善于從其它學(xué)科中借鑒學(xué)習(xí)新的研究方法的人。我歡迎更多愿意挑戰(zhàn)新的研究方向的人加入我的團(tuán)隊(duì)，為實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)生物的目標(biāo)貢獻(xiàn)力量！”