文/張晗 馬玲

篤信精勤打造中國轉(zhuǎn)運蛋白和代謝疾病研究精銳之師——記清華大學藥學院教授、國家青年“千人計劃”入選者陳立功

文/張晗 馬玲

生命科學揭示著人類自身以及整個有機世界的奧秘，其每一步重大進展，都對人類的生存發(fā)展產(chǎn)生著巨大的影響。而涵蓋了生物學、化學、材料學等學科的藥學，無疑是生命科學中不可或缺的一部分，在現(xiàn)代生活中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。如今，隨著健康問題越來越受到人們的關(guān)注，藥物研究顯得愈發(fā)舉足輕重。

而在國內(nèi)藥物研究領(lǐng)域，清華大學醫(yī)學院藥學系始終處于領(lǐng)先地位，國家青年“千人計劃”獲得者陳立功的加入更給其藥物研究注入了新的活力。

厚積薄發(fā)，專注專業(yè)

今年剛剛四十出頭的陳立功教授，除了在南開大學有著八年的學習和工作經(jīng)歷，還在全美著名大學——加州大學深造和工作十余年，先后獲得博士學位和進行了博士后研究，開闊視野的同時，在藥物研究領(lǐng)域打下了堅實的基礎。

攻讀博士期間，陳立功師從世界著名毒理學家、美國科學院院士Dr. John Casida，主要從事氨基丁酸受體和其對抗劑毒理和藥理學研究。他利用蛋白質(zhì)工程，氨基丁酸受體對抗劑結(jié)合測定，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型闡述了結(jié)構(gòu)多樣化的對抗劑結(jié)合在共同的位點；著名氨基丁酸受體專家Dr. Richard Olsen特地撰文在PNAS上高度評價了該項目在這方面的研究工作。他還第一次利用化學生物學的方法定義了氨基丁酸受體/氯離子通道和其對抗劑的結(jié)合位點和氯離子通道的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系，闡述了氨基丁酸受體的對抗劑的毒理和藥理學分子機制。并闡述了氨基丁酸受體beta副族的藥物選擇性。

博士后期間，陳立功師從著名藥理和藥物基因?qū)W家、美國醫(yī)學院院士Dr. Kathleen Giacomini，開展了轉(zhuǎn)運蛋白藥理學和藥物遺傳學研究，并取得了學術(shù)上的新突破。他利用代謝組學、基因剔除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)，第一次作用系統(tǒng)藥理學證實了1型有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT1）的生理底物是維他命B1(Vitamin B1)，并運用了一系列的分子細胞生物學手段闡釋了它在糖尿病和脂肪肝的致病機理中的作用。他首次證實了3型有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT1/3)在肌肉中輸運抗2型糖尿病藥物二甲雙胍中的作用。并與美國食物與藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥物評估中心合作撰寫了《臨床藥理學原理》一書。在Nature Genetics，PNAS, JBC，Clinical Pharmacology & Therapeutics 和The Pharmacogenomics Journal等專業(yè)頂尖國際雜志發(fā)表了論文近30篇，專著1部，美國專利1項，受到美國藥物研究頂級領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛關(guān)注。

然而，就在陳立功的科研事業(yè)處于最頂峰的時期，他選擇了回國效力。通過國家青年“千人計劃”進入清華大學藥學院這個優(yōu)秀團隊，開啟了人生的新征程。

進入清華大學藥學院后，陳立功將目標定位在“積極進行新藥開發(fā)和尋找新的藥物標靶，為中國新藥開發(fā)和創(chuàng)新貢獻全部力量”和“建立一支國際一流的藥理和毒理研究團隊”兩個方向上。而具體研究思路則是在原來研究的基礎上，重點進行轉(zhuǎn)運蛋白在糖尿病和癌癥等重大疾病中的作用和藥物毒性研究。

為了進一步開發(fā)新藥，確立新的藥物標靶和發(fā)現(xiàn)新的生物標記，陳立功將充分利用轉(zhuǎn)運蛋白在藥物的吸收、代謝、分布和排泄中的重要作用。而在轉(zhuǎn)運蛋白的系統(tǒng)藥理學研究方面，他將利用代謝組學（Metabolomics）的方法研究重要轉(zhuǎn)運蛋白在代謝病和癌癥中的作用，努力建立一個以代謝組學為核心跨學科的國際領(lǐng)先水平的綜合實驗室。最終利用一系列發(fā)現(xiàn)確立新的藥物標靶（Drug Target）和發(fā)現(xiàn)新的生物標記 (Biomarkers)。

在藥物毒性研究中，陳立功發(fā)現(xiàn)許多藥物在研發(fā)和臨床中被停止發(fā)展或上市后退出市場是因為引起的嚴重藥物不良反應甚至導致死亡，例如急性肝功能衰竭,橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征等，因此，了解藥品不良反應的毒理機制，將有助于建立更有效的藥物毒性測試預防機制和開發(fā)出更加安全的藥物。因此，陳立功將主要展開代表性藥物對肝功能衰竭（肝毒性）和腎毒性（最主要的兩種藥物毒性）機理的研究。從而建立一個系統(tǒng)性的毒理研究模型，包括建立分子毒理機制和預防性標記物，為開發(fā)新藥和藥物毒性評價機制起到巨大的推動作用。

氨基丁酸是最主要的中樞神經(jīng)抑制神經(jīng)遞質(zhì)，以前主要的研究集中在大腦里，在周邊器官里的研究很少。而陳立功通過對氨基丁酸和羥色胺在糖尿病和癌癥中作用的研究，得到的結(jié)論表明GABA和Serotonin與胰島素（insulin）的產(chǎn)生有密切的關(guān)聯(lián)，并且是一個新的很有希望的肝癌和胰腺癌治療的分子靶點。他希望能以此為切入點，尋找新的藥物標靶和發(fā)現(xiàn)新的生物標記，為我國的藥物研究開辟新的道路。

近期，陳立功帶領(lǐng)研究團隊進行了“OCT1在肝臟中脂質(zhì)代謝中的作用”的研究，研究發(fā)現(xiàn)OCT1的缺失能夠激活AMPK信號通路，減少肝臟中甘油三酯的水平，這一作用與二甲雙胍的處理結(jié)果類似，并且OCT1轉(zhuǎn)基因小鼠在高脂飲食條件下甘油三酯的水平也顯著增加，提示OCT1在肝臟脂質(zhì)代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用并與二甲雙胍的作用機制相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素B1的缺失能夠增強AMPK信號通路，而二甲雙胍則能抑制OCT1介導的維生素B1的攝取，并且急性的二甲雙胍處理可減少小腸中維生素B1的積累，提示OCT1的在脂質(zhì)代謝中的功能依賴于維生素B1的轉(zhuǎn)運。這些研究提示二甲雙胍及OCT1在維生素B1的分布調(diào)節(jié)中發(fā)揮平行且協(xié)同的作用，調(diào)控肝臟的代謝功能，為治療肝臟疾病的新藥開發(fā)提供了方向。該成果被著名的Science雜志作為亮點研究進行了發(fā)表，受到了廣泛關(guān)注和報道！

交流合作，促進發(fā)展

科學無國界，陳立功深知交流合作是促進科技進步的有效途徑，在美國深造期間，他就曾多次受邀出席美國化學會（ACS）、美國藥學科學家聯(lián)合會（AAPS），美國臨床藥學和治療學會（ASCPT）和美國高等科學藝術(shù)聯(lián)合會（AAAS）等國際會議并做大會報告?；氐阶鎳?，他更是經(jīng)常受邀到各大醫(yī)學、藥學院所進行學術(shù)交流與演講，他希望將自己的經(jīng)驗和成果介紹給更多的莘莘學子，讓他們用自己的力量為祖國的醫(yī)藥事業(yè)做貢獻。

同時，依托清華大學藥學院和生命科學學院雄厚的科研實力和良好的學術(shù)氛圍，陳立功一方面針對新的藥物標靶和醫(yī)學院優(yōu)秀的藥物化學家合作開發(fā)小分子新藥或者分子探針探索藥物分子機理。另一方面，和優(yōu)秀的生命科學家在動物模型以及新的研究手段上合作創(chuàng)新，為新藥開發(fā)和開展高水平的科研搭建妥帖的合作交流平臺。

在一次學術(shù)講座中，陳立功教授曾說道，“我國是制藥大國，全國有五六千家藥廠，市面上有各種各樣的藥物，但我們不是制藥強國，真正由我們自己研發(fā)的新藥屈指可數(shù)，所以，創(chuàng)新是我們立足世界的根本?！倍敢庾鲞@只“領(lǐng)頭羊”，在藥物研究的道路上為同仁們樹立起一桿標桿！