崔晴晴 賈秀紅 邢朝品 王晶晶

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童消化與腎病科 濱州 256603

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以肝衰竭起病的Citrin缺陷病1例*

崔晴晴 賈秀紅 邢朝品 王晶晶

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童消化與腎病科 濱州 256603

遺傳病；肝衰竭

Citrin缺陷病是由于SLC25A13基因突變導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳病，包括成年發(fā)病Ⅱ型瓜氨酸血癥(adult onset type2 citrullinemia，CTLN2)和Citrin缺陷所致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepaticcholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)[1-2]。本病預(yù)后良好，病程多為慢性持續(xù)性，經(jīng)對(duì)癥治療后，大多在1歲左右緩解，但少數(shù)病例起病急，很快進(jìn)展為肝衰竭，需要肝移植。以急性肝衰竭起病的報(bào)道較少見(jiàn)，本文報(bào)道1例以急性肝衰竭起病的病例。

1 臨床資料

患兒，女，2月5天，因“發(fā)熱2 d，嘔吐1 d”入院?；純喝朐呵? d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃，無(wú)寒戰(zhàn)及抽搐，伴有嘔吐，呈非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無(wú)膽汁及咖啡樣物，期間大便4～5次，黃綠色稀便，無(wú)膿血，在外口服布洛芬混懸液、麗珠腸樂(lè)治療2 d，效果欠佳，體溫未再升高，仍有嘔吐，來(lái)我院就診?；純合档?胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生體重3 200 g，無(wú)新生兒黃疸，生長(zhǎng)發(fā)育未見(jiàn)異常。既往體健，母親孕期正常，母乳喂養(yǎng)。

入院查體：T 36.5℃，R 36次/min，P 122次/min，W 6.2 kg。神志清，精神欠佳，反應(yīng)可。皮膚粘膜黃染，前囟稍凹陷。鞏膜黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏。頸軟。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝臟肋下2.5 cm，四肢肌張力正常。入院后查血常規(guī)示：白細(xì)胞7.37×109/L，紅細(xì)胞 3.31×1012/L，血紅蛋白 101 g/L，中性粒細(xì)胞 35.3%，淋巴細(xì)胞百分比 49.3%，血沉 2 mm/h。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)2583.1 U/L(正常值0～40 U/L)，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)5104 U /L(正常值0～50 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)1 142 U /L(正常值30～115 U/L)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)149-4 U/L(正常值0～50 U/L)，總膽汁酸(TBA)270 μmol/L，總膽紅素(TBIL)158.80 μmol/L (正常值0～17.5 μmol/L)，直接膽紅素(DBIL)45.1 μmol/L(正常值 0～4.5 μmol/L)，間接膽紅素(IBIL)113.7 μmol /L(正常值0～13 μmol/L)，葡萄糖(GLU)4.64 mmol/L (正常值3.9～6.1 mmol/L)，乳酸脫氫酶(LDH)2 785.2 U/L，白蛋白(ALB)39 g/L。EB病毒衣殼抗原IgM抗體陰性；甲胎蛋白(AFP)>1 210 ng/mL，鐵蛋白>2 000 ng/mL，乙肝表面抗體>631.7 IU/L，余正常；甲肝、丙肝均陰性；凝血酶原時(shí)155.4 s ，凝血酶原 INR值14.87，部分凝血活酶時(shí)間測(cè)不出，凝血酶時(shí)間40.4 s，纖維蛋白原0.35 g/L，D-二聚體7.0 mg/L。TORCH檢查均陰性。肝膽彩超未見(jiàn)異常。胸部CT提示雙肺紋理增多。顱腦CT未見(jiàn)異常。尿常規(guī)正常。大便常規(guī)未見(jiàn)異常，輪狀病毒檢測(cè)陰性。

入院后診斷為急性肝功能衰竭、重癥感染、腦病、溶血性貧血，治療上給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，給予美羅培南抗感染，保肝，予新鮮冰凍血漿、冷沉淀、維生素K1、改善凝血機(jī)制異常，維持水電解質(zhì)平衡，小劑量甘露醇脫水降顱壓及對(duì)癥處理。患兒病情急劇惡化，出現(xiàn)頻繁抽搐，黃疸進(jìn)行加重，凝血異常，出現(xiàn)膽酶分離的現(xiàn)象，復(fù)查：ALT 222.6 U/L，AST 89.1 U/L，ALP 768.2 U/L，GGT 89.6 U/L，TBA 192.1 μmol/L，TBIL 381.0 μmol/L，DBIL 67.9 μmol/L，IBIL 313.10 μmol /L；凝血機(jī)制示：凝血酶原時(shí)測(cè)不出，凝血酶原 INR值測(cè)不出，部分凝血活酶時(shí)間測(cè)不出，凝血酶時(shí)間41.6 s，纖維蛋白原測(cè)不出。經(jīng)對(duì)癥治療，病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)山東省立醫(yī)院診治，住院期間患兒黃疸明顯，頻繁抽搐，給予持續(xù)鎮(zhèn)靜，氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸，患兒病情仍進(jìn)行加重，住院第10天，患兒因呼吸循環(huán)衰竭，搶救無(wú)效死亡。該患兒行全血串聯(lián)質(zhì)譜儀質(zhì)譜法檢測(cè)及SLC25A13基因檢測(cè)，確診為Citrin缺陷病。

2 討論

Citrin缺陷病為常染色體隱性遺傳性疾病，曾一度認(rèn)為可能僅見(jiàn)于日本[3-4]，近年發(fā)現(xiàn)該病呈世界性分布，但以東亞地區(qū)多見(jiàn)[5-6]。在我國(guó)引起Citrin缺陷病的SLC25A13基因變攜帶率也有明顯的地域差異，南方最高，長(zhǎng)江流域次之，北方最低[7]。Citrin缺陷病的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，Citrin缺陷病常引起尿素循環(huán)障礙及蛋白質(zhì)合成代謝障礙，從而表現(xiàn)為高氨血癥、瓜氨酸血癥及低蛋白血癥。

CTLN2多發(fā)生在11～79歲之間，以高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀為突出特征明顯，臨床上通過(guò)典型臨床表現(xiàn)及相應(yīng)的檢查能夠診斷。而NICCD在新生兒及嬰兒期發(fā)病，多見(jiàn)于出生后2個(gè)月內(nèi)，表現(xiàn)形式多樣，常見(jiàn)表現(xiàn)為黃疸、肝功能異常、肝大等膽汁淤積性肝病，大多被誤診為嬰兒肝炎綜合征，但因反復(fù)肝功異常頻繁住院治療最終診斷為本病。該病大多數(shù)預(yù)后良好。對(duì)于以肝衰竭起病的病例，國(guó)內(nèi)只有范麗等[8]報(bào)道的一例Citrin缺陷病與本文報(bào)道內(nèi)容相近。

該患兒既往健康，以發(fā)熱起病，伴有黃疸、肝功異常、凝血機(jī)制異常、意識(shí)障礙，入院后經(jīng)積極保肝及對(duì)癥治療癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，伴有頻繁抽搐，后死于呼吸循環(huán)衰竭，經(jīng)遺傳代謝檢測(cè)確診為Citrin 缺陷病。本病發(fā)病急，進(jìn)展快，以肝衰竭起病，血凝持續(xù)惡化，意識(shí)障礙明顯，未能及時(shí)診斷。

早期給予該病患兒飲食調(diào)整及對(duì)癥治療，多數(shù)患兒可通過(guò)飲食調(diào)整取得良好效果，大多數(shù)預(yù)后好。該患兒起病急，以肝衰竭起病，且發(fā)病率較低，未能早期診斷。因此臨床醫(yī)師需重視Citrin 缺陷病的早期診斷，對(duì)于膽汁淤積性黃疸要注意該病的可能，嚴(yán)重的肝功能衰竭也需警惕該病，及時(shí)行遺傳代謝檢測(cè)篩查，并進(jìn)一步予以基因檢測(cè)確診以利于早期診斷，并采取相應(yīng)的治療措施改善預(yù)后 。

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[2] Saheki T,Kobayashi K.Mitochondrial aspartate glutamate carrier (citrin) deficiency as the cause of adult-onset type II citrullinemia (CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitis (NICCD)[J].J Hum Genet, 2002,47(7):333-341.

[3] 佐伯武賴,小林圭子,張春花,等.Citrin缺陷病及其研究帶來(lái)的啟示[J].中國(guó)循證兒科雜志,2010,5(6):401-403.

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[8] 范麗, 楊再蘭,黃棟,等.Citrin 缺陷病致肝功能衰竭1例報(bào)告[J].貴州醫(yī)藥,2014,38(1):48-49.

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