韓婷李麗梅

1 河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗研究院 （石家莊 050000）

2 西爾歐（中國）醫(yī)療設(shè)備有限公司 （廊坊 065000）

過氧化脲牙貼產(chǎn)品技術(shù)分析報告

韓婷1李麗梅2

1 河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗研究院 （石家莊 050000）

2 西爾歐（中國）醫(yī)療設(shè)備有限公司 （廊坊 065000）

過氧化脲牙貼的主要用途是美白牙齒，其作用機理是氧化脲在體內(nèi)分解出過氧化氫。過氧化氫是一種強氧化劑，能進入牙釉質(zhì)及牙本質(zhì)內(nèi)，與其中的色素基團結(jié)合，發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使大分子的色素分解成小分子的無色物質(zhì)，從而改變牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的顏色，達到牙齒美白的效果。

過氧化脲 過氧化氫 醫(yī)療器械III類

1.產(chǎn)品的基本信息

1.1 原材料

本品由過氧化脲凝膠和貼片兩部分組成。

過氧化脲是尿素-過氧化氫的加合物（1:1），其化學(xué)結(jié)構(gòu)：

分子式：CH4N2O·H2O2

分子量：92.07

CAS登記號：124-43-6

1.2 美白劑涂層

美白劑主要成份為過氧化物，輔助材料有聚（2-乙基- 2 -唑啉）、蒸餾水、乙醇、聚丙烯酸鈉等。

1.3 上市的同類產(chǎn)品

通過“國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站”查詢，未見同類產(chǎn)品報道，但武漢東信醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司和武漢科納生物科技有限公司生產(chǎn)的潔白牙貼，有美白牙齒的功效，但其成份由食品級PE膜層、生物粘附啫哩層、聚酯塑料硬膜層構(gòu)成。

在國內(nèi)市場有：Crest佳潔士3D White系列美白牙貼、李施德林(Listerine)美白牙貼、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)的美白牙貼等，但在“國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站”查詢時，未見有關(guān)注冊信息。

1.4 適用范圍

本品用于16歲以上健康人群因煙草、可樂、茶、咖啡、醬油等有色物質(zhì)造成的外源性染色牙的牙齒美白。

1.5 注冊類別

醫(yī)療器械三類。

2.產(chǎn)品產(chǎn)生的背景

潔白漂亮的牙齒一直是人們追求的一種時尚。變色牙在臨床上極為常見，它對患者的面容、心理及生活帶來諸多不利的影響。牙齒美白作為變色牙的治療方式，已經(jīng)被口腔醫(yī)師及患者接受，在臨床治療中具有以下優(yōu)點：（1）與變色牙的其他治療方式，如牙貼面、全冠修復(fù)方法相比，牙齒美白不需要磨除牙體組織，更符合盡量保存健康牙體組織的治療原則；（2）牙齒美白常用的美白劑為過氧化物，如過氧化氫和過氧化脲。過氧化氫和過氧化脲應(yīng)用于牙齒美白已有100多年歷史[1]，在口腔醫(yī)師的指導(dǎo)下使用安全性高，是美國牙科聯(lián)合會（ADA）批準使用的牙齒美白劑[2]。（3）牙齒美白具有良好的治療效果[3]，在世界范圍內(nèi)得到牙醫(yī)的認可。

牙齒美白可分為診室內(nèi)美白和家庭美白。診室美白指在診室內(nèi)，由醫(yī)生將高濃度的漂白劑置于著色牙的表面，進行牙齒美白的過程。診室美白雖然效果立等可見，但占用醫(yī)生的時間較長，費用也較高。家庭美白是指患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下將美白劑帶回家自己獨自使用，可降低治療費用。目前沒有任何可靠的證據(jù)說明診室內(nèi)美白的效果優(yōu)于家庭美白[4]。口腔醫(yī)生建議采用的美白治療方案為：在完成診室內(nèi)美白以后，繼續(xù)數(shù)個療程的家庭美白將會獲得更好的美白效果[5]。

圖1. 牙托美白

圖2. 牙貼美白

家庭美白在使用方法上有牙托美白和牙貼美白。牙托美白首先由口腔醫(yī)生根據(jù)患者的口腔模型制作美白牙托，然后將美白劑加入牙托內(nèi)，戴在變色的牙齒上使用（圖1）。牙托美白雖然使用廣泛，但是還有很多缺點，如醫(yī)生必須給患者制作個性美白牙托；患者在使用牙托時有很多不便，不能進行正常的活動，如講話、飲食、運動等。牙貼美白則將美白劑涂布在貼片材料上，貼片材料覆蓋需要美白的牙齒，達到牙齒美白的目的。牙貼美白相對較牙托美白價格低、操作簡單，是目前最常用的家庭美白方法（圖2）。

目前市場上過氧化脲牙貼產(chǎn)品主要有Proctor & Gamble（寶潔）公司生產(chǎn)的Crest（佳潔士）系列過氧化脲牙貼，Listerine和GlaxoSmithKline公司生產(chǎn)過氧化脲牙貼。通過對這些公司的過氧化脲牙貼產(chǎn)品進行分析，這些牙貼有的彈性小，戴在牙面時易斷裂；有的牙貼過硬，不易貼附在牙齒上；有的美白劑過稀，在戴入的過程中，美白

劑容易粘在嘴唇或舌頭上（圖3）。因此，過氧化脲牙貼產(chǎn)品尚有很多需要改進的環(huán)節(jié)，以提高產(chǎn)品的使用性。

圖3. 牙貼貼附困難（左），牙貼沒有彈性（中），美白劑過稀（右）

3.國內(nèi)外的研究情況

過氧化物應(yīng)用于牙齒美白已有100多年的歷史[1]。1884年Harlan首次報道將過氧化氫用于牙齒美白；1960年后期，某牙科醫(yī)生在治療患者的牙齦炎時首先發(fā)現(xiàn)了過氧化脲對牙齒具有美白作用；1989 年Haywood和Heymann首先報導(dǎo)了應(yīng)用過氧化脲作為美白劑對活髓牙進行美白，此項技術(shù)在世界范圍內(nèi)得到牙醫(yī)的認可[6]。通過用關(guān)鍵詞“Carbamide Peroxide Bleaching”(過氧化脲牙齒美白)在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Pubmed醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，在短短的20年內(nèi)有近700篇使用過氧化脲進行牙齒美白的臨床使用報道。根據(jù)美國牙科聯(lián)合會（ADA）發(fā)布的牙齒美白報告[2,7]，關(guān)于過氧化氫和過氧化脲的安全性形成以下結(jié)論：（1）過氧化氫和過氧化脲不會導(dǎo)致牙齒硬組織表面形態(tài)、硬度的明顯變化；（2）過氧化氫和過氧化脲可能引起牙髓和牙齦輕微刺激癥狀，但是沒有證據(jù)表明它們會導(dǎo)致軟組織的永久損壞；（3）過氧化氫和過氧化脲不會損壞口腔內(nèi)的修復(fù)體。因此，牙齒美白劑中使用過氧化氫和過氧化脲是安全的。目前，幾乎所有的牙齒美白劑產(chǎn)品均使用過氧化氫和過氧化脲做為主要成份。與過氧化氫比較，過氧化脲穩(wěn)定性更好，易于存貯和運輸，同時臨床應(yīng)用中對于牙齦和牙髓的刺激性更少，安全性更高。

4.產(chǎn)品規(guī)格確認與輔助劑的選擇

4.1 產(chǎn)品規(guī)格的確定

雖然過氧化氫和過氧化脲不會導(dǎo)致口腔軟組織的永久損壞，但是它可能引起牙髓和牙齦輕微刺激癥狀。因此，過氧化脲牙貼使用濃度為15%的過氧化脲是本產(chǎn)品研發(fā)中考慮的一個重要因素。主要綜合考慮了以下因素：（1）根據(jù)Pubmed文獻檢索分析，家庭美白使用的美白劑的最佳濃度為6%～10%的過氧化氫或者10%～22%過氧化脲[8]。在此濃度范圍內(nèi)，家庭美白不需要任何口腔軟組織保護，同時也保證了美白的效果；（2）同類產(chǎn)品的比較分析，目前全球過氧化脲牙貼市場份額最高的為寶潔公司生產(chǎn)的Crest Classic和Crest Premium，分別采用5%和10%的過氧化氫。根據(jù)過氧化脲和過氧化氫的作用原理，10%的過氧化脲相當(dāng)于3.6%過氧化氫的美白作用效果，采用15%的過氧化脲產(chǎn)生的作用居于目前牙貼產(chǎn)品使用美白劑濃度的區(qū)間內(nèi)，安全性已經(jīng)通過市場檢測，且更適合亞洲人群的牙齒敏感特性；（3）過氧化脲牙貼中美白的濃度與美白凝膠涂層的粘性成線性關(guān)系，本產(chǎn)品配方中15%過氧化脲保證了牙貼和美白凝膠涂層材料能緊密貼附的效果;（4）本產(chǎn)品生物適應(yīng)性的檢測涵蓋了牙髓牙本質(zhì)反應(yīng)、口腔粘膜刺激反應(yīng)，可從臨床驗證的角度進一步確認產(chǎn)品的安全性。4.2輔助劑的選擇

本品輔助劑的主要成份之一為聚（2-乙基-2 -唑啉），其分子量500,000，它具有遇熱或者水之后粘性顯著增大的特點，可使美白劑粘附在貼片材料上，改善牙貼材料的易用性。同進還可以隨著牙貼涂層內(nèi)美白濃度的下降，粘性逐漸降低，便于治療結(jié)束后方便取除牙貼。

此聚合物非常安全，被美國食品藥物管理局（FDA）列為非直接的食品添加劑[9]。它沒有出現(xiàn)在任何美國《緊急規(guī)劃與地區(qū)居民知情權(quán)

法（Emergency Planning and Community Right-to-Know Act）》列出的有害物質(zhì)排放目錄中[10]。

美白劑涂層的其他成份：溶劑為水、乙醇，甜味劑為蔗糖和薄荷，凝膠為聚丙烯酸鈉。其中聚丙烯酸鈉是最常用的食品和藥物添加劑，是美國FDA、日本厚生省等批準使用的食品添加劑, 2000年中國衛(wèi)生部也正式批準為食品級增稠劑。聚丙烯酸鈉具有增加涂層的粘結(jié)力，保持凝膠的水分，防止美白劑干燥的作用。

4.3 貼片材料

作為美白劑載體的貼片材料由聚烯烴和石蠟構(gòu)成，作為美白貼片具有如下特征：（1）美觀：貼片材料呈白色，與牙齒顏色相近，使用過程中不影響外觀；（2）該貼片韌性好，可以拉伸3～4倍而不會發(fā)生斷裂；（3）貼附牢固，可以適合于任何牙弓的形狀，不影響正常的飲食和言語；（4）貼附成形后不會回縮、變形或者脫落。

該貼片所有的材料均通過FDA批準可與食物直接接觸，按照FDA要求，在55°C以下使用安全，并符合GMP要求。

5.產(chǎn)品的作用機理

圖4. 過氧化脲分解成過氧化氫

圖5. 過氧化氫美白的示意圖

過氧化脲牙貼的作用機理是利用貼片材料附著在牙齒上，將過氧化脲藥物導(dǎo)入牙齒。在牙齒漂白的過程中，過氧化脲逐漸分解出過氧化氫（見圖4）。過氧化氫是一種強氧化劑，分子量與水相近，能進入牙釉質(zhì)及牙本質(zhì)內(nèi)，與其中的色素基團結(jié)合，發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使大分子的色素分解成小分子的無色物質(zhì)，從而改變牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的顏色，達到牙齒美白的效果。過氧化氫牙齒漂白的分子機制還沒有完全弄清楚，但絕大多數(shù)學(xué)者認為漂白是通過氧化反應(yīng)來完成的[8]。過氧化氫是漂白過程中起作用的活性分子，可降解為水和氧氣，并在瞬間形成超氧化物自由基HO2-，HO2

-具有很強的氧化作用，能將大的色素分子降解成小的分子并發(fā)散出牙體表面（圖5）。

6.產(chǎn)品特點

目前市場上的大多數(shù)過氧化脲牙貼產(chǎn)品存在兩方面的問題。首先,常用的貼膜材料多采用聚乙烯材料，其彈性和可塑性差，貼合后容易變形、移位、脫落；其次，市場上常用的牙科凝膠粘性不大，使用過程中易溢出貼膜外，粘至口腔其他部位；第三，此類牙貼不能牢固的附在牙齒上,牙貼在使用過程中會在口腔中移動，美白效果差。

新型過氧化脲牙貼在這兩方面均做了顯著改進。首先，貼膜采用了一種新型材料，容易拉長并貼合于牙齒的各個曲面和部分，甚至達到各個鄰牙間隙。其次，對凝膠進行了改進，可使美白劑緊密附著在貼片材料上，不會粘至口腔其他部位。第三，本品貼上牙齒后，凝膠中成份遇到唾液，粘性迅速變大，緊密貼附于牙面，不易變形、移位或脫落。通過上述改進，產(chǎn)品能夠更加有效的與牙齒接觸，長時間保留，更適宜家庭美白。

7.預(yù)期用途

牙齒著色分為外源性著色和內(nèi)源性著色。外源性著色被認為是牙表面的變化，可以通過口腔潔治或打磨的方法去除。內(nèi)源性著色是指局部或系統(tǒng)性原因造成的牙齒內(nèi)部礦化組織的顏色改變，著色物質(zhì)聚集在釉質(zhì)和牙本質(zhì)內(nèi)。常見的內(nèi)源性著色包括氟斑牙、四環(huán)素牙、外傷牙及由于增齡原因造成的牙變色（圖6）。內(nèi)源性著色采用牙齒美白的方法進行治療。

本產(chǎn)品適用于16歲以上健康人群由于內(nèi)源性因素引起的牙齒變色。如四環(huán)素牙、氟斑牙、增齡性變色牙、褐黃病牙、先天性疾病引起的變色牙。

隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們的生活水平不斷提高，進而對生活質(zhì)量提出了更高的要求。過氧化脲牙貼，為“因煙草、可樂、茶、咖啡、醬油等有色物質(zhì)造成的外源性染色牙的人群”帶來了福音，使之不再受牙齒有色的困擾，提高了人們的生活質(zhì)量和幸福指數(shù)。

圖6. 增齡性著色（左一），氟斑牙（左二），四環(huán)素牙（左三），牙髓壞死（右）

[1]R.E. Goldstein, In-office bleaching: where we came from, where we are today[J]. Journal of the American Dental Association 128 (1997), 11S–15S.

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[10]The Emergency Planning and Community Right-to-Know Act (EPCRA) Section 311-312: Community Right-to-know Requirements[G].

Technical Analysis Report For Carbamide Peroxide Whtiening Strips

HAN Ting1LI Li-mei2
1 Hebei Testing Institute for Medical Device and Pharmaceutical Packaging (Shijiazhuang 050000)
2 CAO(China) Medical Equipment Co.,Ltd. (Langfang 065000)

This article points the nine aspects of carbamide peroxide tooth pastewas carefully described. The main purpose of carbamide peroxide tooth paste is tooth whitening. And its mechanism of action is carbamide peroxide decomposition of hydrogen peroxide in the body, hydrogen peroxide is a strong oxidizer.Itcan enter the tooth enamel and dentine, wed pigment in the group and react the REDOX reaction. Breaking thelarge molecules of pigment into small molecules with colorless substance.Consequently change the enamel,color of the dentine, to achieve the effect of tooth whitening.

carbamide peroxide, hydrogen peroxide, class-III medical devices

1006-6586(2016)08-0029-05

R318.08

A

2016-07-14

韓婷，高級工程師