張 映，柯正華[鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學院附屬醫(yī)院），湖北黃石 435000]

系統(tǒng)評價血必凈注射液對重癥急性胰腺炎患者炎癥因子的影響

張 映＊，柯正華#[鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學院附屬醫(yī)院），湖北黃石 435000]

目的：系統(tǒng)評價血必凈注射液對重癥急性胰腺炎（SAP）患者炎癥因子的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集血必凈注射液對SAP患者炎癥因子影響的隨機對照試驗（RCT），提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入10項RCT，合計811例患者。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液能顯著降低SAP患者白細胞介素（IL）-1水平[SMD＝1.22，95%CI（0.64，1.79），P＜0.001]、IL-6水平[SMD＝1.86，95%CI（1.46，2.27），P＜0.001]、IL-8水平[SMD＝2.16，95%CI（1.45，2.88），P＜0.001]、腫瘤壞死因子水平[SMD＝2.16，95%CI（1.56，2.76），P＜0.001]、C反應(yīng)蛋白水平[SMD＝1.63，95%CI（0.56，2.70），P＜0.001]和內(nèi)毒素水平[SMD＝2.39，95%CI（1.33，3.45），P＜0.001]，還能顯著提高SAP患者IL-10水平[SMD＝－2.75，95%CI（－3.84，－1.67），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，血必凈注射液可以顯著改善SAP患者各種炎癥因子水平。

血必凈注射液；重癥急性胰腺炎；白細胞介素；腫瘤壞死因子；C反應(yīng)蛋白；內(nèi)毒素；Meta分析

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）為臨床常見急癥，是一種病情險惡、并發(fā)癥多、病死率高的消化系統(tǒng)疾病，病死率高達10%～30%。血必凈注射液的主要成分為赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等，具有清熱涼血、行氣活血、解毒止痛的功效。循證醫(yī)學研究顯示，血必凈注射液能顯著提高SAP患者的臨床療效，縮短腹痛時間和血清淀粉酶復(fù)常時間[1]。SAP患者血液中細菌感染釋放的大量內(nèi)毒素，可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），使大量炎癥因子，如白細胞介素（IL）類（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）等進入血循環(huán)，觸發(fā)炎癥因子瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)，進而導(dǎo)致多器官功能障礙。炎癥因子水平與病情嚴重程度呈正相關(guān)[2]。近年來，關(guān)于血必凈注射液對SAP患者炎癥因子水平影響的隨機對照試驗（RCT）見諸于多種醫(yī)學學術(shù)期刊，但是大部分均為小樣本量的對照研究，數(shù)據(jù)較為分散，說服力有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了血必凈注射液對SPA患者炎癥因子的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，盲法與語種不限。

1.1.2 研究對象 入選病例均符合《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》中的診斷標準[3]，排除其他急腹癥，如急性闌尾炎、腸梗阻、消化性潰瘍穿孔以及急性心肌梗死等。患者年齡與性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給予禁食、糾正水電解質(zhì)、H2受體阻滯藥、生長抑素及類似物、胃腸外營養(yǎng)等常規(guī)治療[3]，同時經(jīng)驗性給予頭孢他啶或頭孢哌酮鈉舒巴坦或環(huán)丙沙星等抗感染治療；試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予血必凈注射液，劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標 各類炎癥因子：①IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平；②TNF-α水平；③CRP水平；④內(nèi)毒素水平。

1.1.5 排除標準 排除非RCT、基礎(chǔ)研究、文獻數(shù)據(jù)前后矛盾、原始數(shù)據(jù)不完整、綜述、重復(fù)報道等。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫；同時手工在百度、谷歌等門戶網(wǎng)站檢索相關(guān)資料及各論文的參考文獻目錄，檢索年限均為2000年1月－2015年5月，檢索語種為中文和英文。中文檢索詞：“血必凈注射液”“胰腺炎”“白細胞介素”“腫瘤壞死因子”“C反應(yīng)蛋白”“內(nèi)毒素”；英文檢索詞：“Xuebijing injection”“Pancreatitis”“Interleukin”“Tumor necrosis factor（TNF-α）”“C-reactive protein”“Endotoxin”。

1.3 資料提取

由兩位研究人員獨立依據(jù)文獻納入與排除標準對檢索出的引文信息進行篩選，剔除明顯不合格的文獻，對不能肯定的文獻檢索全文后再進行篩選。如果文獻中提供的信息不全面，或者有疑問，通過與作者聯(lián)系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時請教第三方或相關(guān)專業(yè)人員協(xié)助解決分歧。

1.4 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版對納入文獻進行質(zhì)量評分，主要包括隨機分組方法、分配隱藏、盲法、失訪/退出及其處理4個方面。將研究質(zhì)量分為A、B、C級。A級：低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級：中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計量資料采用標準均數(shù)差（SMD）統(tǒng)計，以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α＝0.10。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學差異，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，表明各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。檢驗水準為α＝0.01或0.05。同時，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢索到58篇文獻，經(jīng)逐層篩選最終納入10篇（項）研究，合計811例患者[4-13]。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

10項研究均為RCT[4-13]，6項研究提到了隨機分組方法[7-8，10-13]，其中5項研究采用隨機數(shù)字表法[7，10-13]，1項研究采用信封抽簽法[8]，其余均未描述隨機方法；10項研究均未提及盲法，分配隱藏和失訪/退出的處理[4-13]。10項研究間均衡性良好[4-13]，6項質(zhì)量評價為B級[7-8，10-13]，4項為C級[4-6，9]。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 IL類水平 10項研究報道了IL類水平[4-13]，按IL的同源性進行亞組分析，詳見圖1。由圖1可知，試驗組患者血清IL-1水平[SMD＝1.22，95%CI（0.64，1.79），P＜0.001]、IL-6水平[SMD＝1.86，95%CI（1.46，2.27），P＜0.001]、IL-8水平[SMD＝2.16，95%CI（1.45，2.88），P＜0.001]均顯著低于對照組，IL-10水平[SMD＝－2.75，95%CI（－3.84，－1.67），P＜0.001]顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

2.3.2 TNF-α水平 9項研究報道了TNF-α水平[4-7，9-13]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝91%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者血清TNF-α水平[SMD＝2.16，95%CI（1.56，2.76），P＜0.001]顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.3 CRP水平 4項研究報道了CRP水平[9-10，12-13]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝95%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者血清CRP水平[SMD＝1.63，95%CI（0.56，2.70），P＜0.001]顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.4 內(nèi)毒素水平 2項研究報道了內(nèi)毒素水平[7，10]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝82%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者內(nèi)毒素水平[SMD＝2.39，95%CI（1.33，3.45），P＜0.001]顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

2.4 發(fā)表偏倚性分析

分別對IL類水平和TNF-α水平繪制倒漏斗圖，詳見圖5、圖6。由圖5、圖6可知，大部分數(shù)據(jù)點位于漏斗圖的中部，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚性。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

圖1 兩組患者IL類水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of the Meta-analysis of ILlevel in 2 groups

圖5 IL類水平的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of ILlevel

圖2 兩組患者TNF-α水平的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of the Meta-analysis of TNF-α level in 2 groups

圖6 TNF-α水平的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of TNF-α level

圖3 兩組患者CRP水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of the Meta-analysis of CRP level in 2 groups

3 討論

IL是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子，在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中發(fā)揮重要作用；此外，其還參與機體的多種生理及病理反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)了至少38個IL，分別命名為IL-1～IL-38。TNF-α是一種由巨噬細胞對細菌感染或其他免疫源反應(yīng)自然產(chǎn)生的細胞因子，能殺傷和抑制腫瘤細胞，促進中性粒細胞吞噬，抗感染，引起發(fā)熱，誘導(dǎo)肝細胞急性期蛋白合成，促進髓樣白血病細胞向巨噬細胞分化，促進細胞增殖和分化，其是人體的一類重要炎癥因子。CRP是機體受到感染或組織受損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，具有免疫調(diào)節(jié)作用，是一種非特異的炎癥標志物。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁中一種叫脂多糖的成分，其對宿主細胞有毒性，當細菌死亡溶解后被釋放出。參與SAP炎癥反應(yīng)的炎癥因子主要有IL-1、IL-6、IL-8等IL類和TNF-α，其中TNF-α是炎癥反應(yīng)的最重要因子之一，也是SAP最早升高的炎癥因子，能作用于多種細胞，激發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)[14]。IL-10能顯著減輕胰腺組織的炎癥程度，降低血清淀粉酶水平，有利于促炎-抗炎炎癥因子平衡和炎癥的恢復(fù)[15]。Deviere J等[16]研究表明，在發(fā)生胰腺炎之前預(yù)防性使用IL-10或者發(fā)生胰腺炎后治療性使用IL-10，均可減輕胰腺炎的嚴重性，降低壞死性胰腺炎的病死率。

本次系統(tǒng)評價共納入10項研究，合計811例患者。Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能顯著降低SAP患者IL-1水平[SMD＝1.22，95%CI（0.64，1.79），P＜0.001]、IL-6水平[SMD＝1.86，95%CI（1.46，2.27），P＜0.001]、IL-8水平[SMD＝2.16，95%CI（1.45，2.88），P＜0.001]、TNF-α水平[SMD＝2.16，95%CI（1.56，2.76），P＜0.001]、CRP水平[SMD＝1.63，95%CI（0.56，2.70），P＜0.001]和內(nèi)毒素水平[SMD＝2.39，95%CI（1.33，3.45），P＜0.001]，同時顯著提高SAP患者的IL-10水平[SMD＝－2.75，95%CI（－3.84，－1.67），P＜0.001]。

本研究納入的10項研究中，3項研究發(fā)表在《中文核心期刊要目總覽》的期刊上[4，8，10]，7項發(fā)表在中國科技論文統(tǒng)計源期刊上[5-7，9，11-13]，納入研究試驗、設(shè)計及工藝過程正確，所用數(shù)據(jù)材料充實，結(jié)果可信，結(jié)論可靠。6項研究中對照組患者按照《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》[3]給予常規(guī)治療，4項研究對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別聯(lián)用山莨菪堿、丙氨酰谷氨酰胺和生長抑素，治療方法具有一定臨床代表性。本研究也有一定局限性：納入的10項研究均未提及分配隱藏和盲法，不排除人為因素剔除“陰性”結(jié)果的可能，所有研究亦未進行隨訪/回訪等，因此可能存在一定偏倚風險，且部分研究沒有介紹受試者的詳細資料，樣本量較小。因此，臨床參考本研究結(jié)果時仍需謹慎，需結(jié)合患者病情進行綜合考慮，并開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，血必凈注射液可以顯著改善SAP患者各種炎癥因子水平。

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（編輯：申琳琳）

Effect of Xuebijing Injection on Inflammatory Mediators in Patients with Severe Acute Pancreatitis：A Systematic Review

ZHANG Ying，KE Zhenghua（Huangshi Central Hospital，E dong Healthcare Group，Affiliated Hospital of Hubei Polylechnic University，Hubei Huangshi 435000，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effect of Xuebijing injection on inflammatory mediators in patients with severe acute pancreatitis（SAP），and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retreived from PubMed、CJFD，CBM，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）about the effect of Xuebijing injection on inflammatory mediators in patients with SAP were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software after data extraction and bias risk evaluation.RESULTS：Totally 10 RCTs，involving 811 patients.Results of Met-analysis showed，Xuebijing injection can significantly reduce IL-1[SMD＝1.22，95%CI（0.64，1.79），P＜0.001]，IL-6[SMD＝1.86，95%CI（1.46，2.27），P＜0.001]，IL-8 [SMD＝2.16，95%CI（1.45，2.88），P＜0.001]，TNF-α[SMD＝2.16，95%CI（1.56，2.76），P＜0.001]，C-reactive protein[SMD＝1.63，95%CI（0.56，2.70），P＜0.001]and endotoxin[SMD＝2.39，95%CI（1.33，3.45），P＜0.001]，and it also can significantly improve IL-10[SMD＝－2.75，95%CI（－3.84，－1.67），P＜0.001]，with statistical significance.CONCLUSIONS：Based on conventional trecotment，Xuebijing injection can significantly improve inflammatory mediators in patients with SAP.

Xuebijing injection；Severe acute pancreatitis；Interleukin；Tumor necrosis factor；C-reactive protein；Endotoxin；Meta-analysis

R977.6

A

1001-0408（2016）33-4682-04

2015-12-23

2016-09-21）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0714-6268855。E-mail：35174426@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：消化系統(tǒng)疾病的診斷和治療。電話：0714-6268855。E-mail：2035055895@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.25