徐遠久，魯小龍，甘文波，劉曉川（四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院，四川廣安 638500）

以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者相關(guān)指標的影響

徐遠久＊，魯小龍，甘文波，劉曉川（四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院，四川廣安 638500）

目的：探討以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者相關(guān)指標的影響。方法：96例氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者，經(jīng)快速尿素酶試驗后有62例為幽門螺桿菌陽性，34例為幽門螺桿菌陰性（陰性對照組）。按隨機數(shù)字表法將62例幽門螺桿菌陽性患者分為觀察組（31例）和對照組（31例）。陰性對照組和對照組患者在活動性出血期間給予注射用埃索美拉唑鈉40 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，每日2次，同時停用氯吡格雷和阿司匹林；在活動性出血停止3 d后，恢復(fù)服用氯吡格雷和阿司匹林，并根據(jù)不同的出血原因給予相應(yīng)的治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，口服，每日2次+阿莫西林膠囊1.0 g，口服，每日2次+克拉霉素片0.5 g，口服，每日2次，連用2周。在結(jié)束治療后1個月，進行14C呼氣試驗，根除失敗者在治療結(jié)束后的第2個月給予埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，口服，每日2次+枸櫞酸鉍鉀膠囊0.3g，口服，每日2次+阿莫西林膠囊1.0 g，口服，每日2次+左氧氟沙星片0.5 g，口服，每日1次，連用2周。所有患者在完成治療后均隨訪6個月。觀察各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間、上消化道再出血發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄觀察組患者的幽門螺桿菌根除情況。結(jié)果：觀察組患者首次治療后有22例幽門螺桿菌為陰性，根除率為71.0%，未根除者經(jīng)第二次治療后幽門螺桿菌均為陰性，總根除率為100%。觀察組患者上消化道再出血總發(fā)生率顯著低于對照組及陰性對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間、不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案，可通過根除幽門螺桿菌來降低氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者的上消化道再出血發(fā)生率，且安全性較好。

阿司匹林；氯吡格雷；埃索美拉唑；長期用藥；上消化道再出血

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可使心腦血管不良事件發(fā)生率大大降低，已成為實施經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后標準的抗凝方案，其療效明顯優(yōu)于單用阿司匹林，但患者上消化道出血的發(fā)生率高于單用阿司匹林[1]。幽門螺桿菌感染與上消化道出血的相關(guān)性已得到證實[2]；在長期服用非甾體抗炎藥（NSAID）患者的幽門螺桿菌根除治療中，以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案用于根除幽門螺桿菌的療效較好，且不良反應(yīng)較少[3]。為此，在本研究中筆者探討了以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者相關(guān)指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年6月－2014年6月我院收治的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者96例，其中男性62例，女性34例；年齡54～85歲，平均（69.1±7.8）歲。所有患者經(jīng)快速尿素酶試驗，有62例為幽門螺桿菌陽性，34例為幽門螺桿菌陰性（陰性對照組）。按隨機數(shù)字表法將62例幽門螺桿菌陽性患者分為觀察組（31例）和對照組（31例）。觀察組男性20例、女性11例，年齡（68.2±10.3）歲。對照組男性21例、女性10例，年齡（69.0±8.9）歲。陰性對照組男性21例、女性13例，年齡（69.7±7.0）歲。各組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）患者服用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林時間≥3個月；（2）均經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)出血灶；（3）隨訪患者資料完整。排除標準：（1）近2個月內(nèi)服用過抑酸及抗菌藥物；（2）嚴重心、肺、腎功能障礙；（3）心腦血管疾??；（4）存在胃鏡檢查禁忌證。

1.3 治療方法

陰性對照組和對照組患者在活動性出血期間給予注射用埃索美拉唑鈉（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：40 mg/支，批準文號：國藥準字H20093314）40 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，每日2次，同時停用氯吡格雷和阿司匹林；在活動性出血停止3 d后，恢復(fù)服用氯吡格雷和阿司匹林，并根據(jù)不同的出血原因給予相應(yīng)的治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予埃索美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片，批準文號：國藥準字H20046379）20 mg，口服，每日2次+阿莫西林膠囊（廣州白云山制藥總廠，規(guī)格：0.25 g/粒，批準文號：國藥準字H44021518）1.0 g，口服，每日2次+克拉霉素片（江西匯仁藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g/片，批準文號：國藥準字H20033513）0.5 g，口服，每日2次，連用2周。治療結(jié)束后1個月，進行14C呼氣試驗，根除失敗者于治療結(jié)束后的第2個月給予埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，口服，每日2次+枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠，規(guī)格：0.3 g/粒，批準文號：國藥準字H10920098）0.3 g，口服，每日2次+阿莫西林膠囊1.0 g，口服，每日2次+左氧氟沙星片[第一三共制藥（北京）有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，批準文號：國藥準字H20040091]0.5 g，口服，每日1次，連用2周。所有患者在完成治療后均隨訪6個月。

1.4 觀察指標

觀察各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間、上消化道再出血發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄觀察組患者的幽門螺桿菌根除情況。幽門螺桿菌根除標準：幽門螺桿菌顯陰性。各組患者以膠體金法檢測糞隱血，反復(fù)多次出血計為一次再出血。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以，采用方差分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組患者幽門螺桿菌根除情況

觀察組患者首次治療后有22例幽門螺桿菌為陰性，根除率為71.0%，未根除者經(jīng)第二次治療后幽門螺桿菌均為陰性，總根除率為100%。

2.2 治療后各組患者上消化道再出血發(fā)生情況比較

觀察組患者出現(xiàn)黑便2例，對照組患者出現(xiàn)黑便3例、咖啡色嘔吐物4例、糞隱血陽性2例，陰性對照組患者出現(xiàn)黑便5例。觀察組患者上消化道再出血總發(fā)生率顯著低于對照組和陰性對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但對照組與陰性對照組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 治療后各組患者上消化道再出血發(fā)生情況比較（例）Tab 1 Comparison of the incidence of upper gastrointestinal rebleeding in patients after treatment in each group（case）

2.3 各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間比較

各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間比較（，d）Tab 2 Comparison of the relief time of pain and gastrointestinal symptoms in each grou（p，d）

表2 各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間比較（，d）Tab 2 Comparison of the relief time of pain and gastrointestinal symptoms in each grou（p，d）

組別觀察組對照組陰性對照組n 31 31 34疼痛緩解時間2.1±0.8 2.3±0.6 2.1±0.7消化道癥狀緩解時間3.2±1.1 3.3±1.0 3.2±0.8

2.4 不良反應(yīng)

觀察組患者出現(xiàn)惡心2例、頭痛1例、腹瀉1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.1%；對照組患者出現(xiàn)惡心1例、腹瀉1例、頭暈1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.9%；陰性對照組患者出現(xiàn)惡心1例、頭痛1例、腹瀉1例、頭暈1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.7%。各組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可使急性冠狀動脈綜合征患者的心腦血管不良事件發(fā)生率（近期以及遠期）顯著降低，是臨床預(yù)防急性冠狀動脈綜合征及心臟支架植入術(shù)后患者發(fā)生血栓的標準方案，但該方案可致上消化道出血發(fā)生風(fēng)險增加[4-5]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)應(yīng)用抗血小板藥物可增強對血小板聚集及血柱形成的抑制作用，但雙聯(lián)應(yīng)用后的一個重要問題是能潛在地增加出血并發(fā)癥[6]。

埃索美拉唑為新型質(zhì)子泵抑制劑（PPI），是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，與右旋奧美拉唑相比，只有小部分是通過CYP2C19代謝，具有更強的抑酸效應(yīng)，更低的體內(nèi)清除率，更高的血漿水平，可使藥時曲線下面積增高；此外，埃索美拉唑由選擇性或特異性的肝臟細胞色素P450同工酶催化并在肝臟完成氧化代謝，其參與代謝過程的細胞色素P450以CYP2C19、CYP3A4為主[7]。氯吡格雷為一種沒有活性的前體藥物，在進入機體后經(jīng)細胞色素P450氧化酶系的CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等氧化代謝反應(yīng)生成有活性的產(chǎn)物，雖然PPI可有效改善患者上消化道出血的臨床癥狀，降低上消化道再出血發(fā)生率，但該類藥物可使氯吡格雷的藥效減弱，抗血小板功能降低[8]。

服用阿司匹林等NSAID的患者在合并幽門螺桿菌感染時，患者的上消化道出血或潰瘍等發(fā)生風(fēng)險可顯著增加，根除幽門螺桿菌可明顯降低該風(fēng)險的發(fā)生[9-11]。本研究采用埃索美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素方案，具有抑制胃酸分泌，防止阿莫西林和克拉霉素在胃內(nèi)被降解，提高抗菌藥物生物利用度的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者首次治療后有22例幽門螺桿菌為陰性，根除率為71.0%，未根除者經(jīng)第二次治療后幽門螺桿菌均為陰性，總根除率為100%。觀察組患者上消化道再出血總發(fā)生率顯著低于對照組及陰性對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各組患者疼痛緩解時間、消化道癥狀緩解時間、不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，以埃索美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案，可通過根除幽門螺桿菌來降低氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林長期用藥后致上消化道出血患者的上消化道再出血發(fā)生率，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時間較短，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] 張澤鋒，沙衛(wèi)紅，譚國瑜，等.華南地區(qū)經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后服用雙重抗血小板藥物患者上消化道出血的發(fā)生率、臨床特征及危險因素分析[J].中華內(nèi)科雜志，2016，55（6）：445.

[2] 李忠明，夏平達，周琴，等.幽門螺桿菌感染與冠心病患者上消化道出血的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（10）：2 188.

[3] 黃鑫薪，熊理守，馬師洋，等.三聯(lián)療法與序貫療法在長期服用非甾體類抗炎藥人群中根除幽門螺桿菌的療效觀察[J].中華消化雜志，2012，32（12）：814.

[4] 王寶祥，李焰生.阿司匹林和氯吡格雷抵抗相關(guān)的遺傳學(xué)機制研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（9）：1 002.

[5] 許強，張玉霄，盧才義，等.氯吡格雷抵抗對老年冠心病合并糖尿病患者介入治療預(yù)后的影響及其危險因素[J].中華老年多器官疾病雜志，2013，12（5）：354.

[6] 黃玉霞，田茂偉，徐秀田.雙聯(lián)抗血小板聚集聯(lián)合ABCD3-Ⅰ評分在短暫性腦缺血發(fā)作防治中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)師進修雜志，2014，37（16）：52.

[7] 孫忠實.正確認識與合理使用質(zhì)子泵抑制劑[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51（6）：417.

[8] 宋博凡，高方明.氯吡格雷藥物基因組多態(tài)性與個體化治療研究進展[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2015，23（12）：697.

[9] Malfertheiner P，Megraud F，O'Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht IV/Florence Consensus Report[J].Gut，2012，61（5）：646.

[10] 王運東，羅和生.根除幽門螺桿菌對長期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷者上消化道再出血發(fā)生率的影響[J].中華消化雜志，2014，34（2）：89.

[11] 易欣，劉長，聶紹平.腸溶阿司匹林和氯吡格雷在抗血小板治療中上消化道出血的相關(guān)危險因素分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2014，31（9）：1 724.

[12] 盧春燕，張磊，許建明，等.以高劑量和標準劑量埃索美拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效比較[J].中華消化雜志，2010，30（12）：906.

（編輯：陳 宏）

Effects of Esomeprazole-based Regimen on the Related Indicators of Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients with Long-term Clopidogrel Combined withAspirin Treatment

XU Yuanjiu，LU Xiaolong，GAN Wenbo，LIU Xiaochuan（West China Guang'an Hospital of Sichuan University，Sichuan Guang'an 638500，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of esomeprazole-based regimen on the related indicators of upper gastrointestinal bleeding in patients with long-term clopodogrel combined with aspirin treatment.METHODS：In the 96 patients long-term clopodogrel combined with aspirin treatment and upper gastrointestinal bleeding，62 were helicobacter pylori positive by rapid urease test and the other 34 were helicobacter pylori negative（negative control group）.The 62 helicobacter pylori positive patients were divided into observation group（31 cases）and control group（31 cases）by random number table.Patients in negative control group and control group received Esomeprazole sodium for injection 40 mg during active bleeding，adding into 0.9%Sodium chloride injection 100 ml，intravenous infusion，twice a day，stopping clopodogrel and aspirin at the same time；after 3 d of active bleeding stopped，Clopidogrel and Aspirin.Based on conventional，observation group was additionally given Esomeprazole magnesium enteric-coated tablet 20 mg，orally，twice a day+Amoxicillin capsule 1.0 g，orally，twice a day+Clarithromycin tablet，orally，twice a day，for 2 weeks.After 1 month，by14C breath test.Eradication losers were given Esomeprazole magnesium enteric-coated tablet 20 mg in the second 2 month after treatment，orally，twice a day+Bismuth potassium citrate capsule 0.3 g，orally，twice a day+Amoxicillin capsule 1.0 g，orally，twice a day+Levofloxacin tablet 0.5 g，orally，once a day，for 2 weeks.All patients were followed-up for six months.Relief time of pain and gastrointestinal symptoms，and the rebleeding situation in all groups were observed，the eradiation situation and the incidence of adverse reactions in observation group were recorded.RESULTS：After treatment for the first time，22 patients eradiated helicobacter pylori in observation group，with eradiation rate of 71.0%，the others were eradicated in the next treatment，the total eradiation rate was 100%.The incidence of upper gastrointestinal rebleeding in observation group was significantly lower than control group and negative control group，with statistical significance（P＜0.05）.And there were no significant differences in relief time of pain and gastrointestinal symptoms，and the incidence of adverse reactions（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Esomeprazole-based regimen can reduce the incidence of upper gastrointestinal bleeding induced by long-term clopodogrel combined with aspirin treatment，with good safety.

Aspirin；Clopidogrel；Esomeprazole；Long-term；Upper gastrointestinal rebleeding

R573.2

A

1001-0408（2016）33-4651-03

2016-09-07

2016-10-09）

＊副主任技師，碩士。研究方向：消化內(nèi)科及檢驗醫(yī)學(xué)。電話：0826-2600061。E-mail：2960171649@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.15