林 嵐，王曉燕，楊 淑，唐 浩，梅 茸（云南省第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650032）

丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床觀察Δ

林 嵐＊，王曉燕，楊 淑，唐 浩，梅 茸（云南省第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650032）

目的：觀察丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效和安全性。方法：84例腦卒中后癲癇患者隨機分為對照組（42例）和觀察組（42例）。兩組患者均給予降血脂、降血壓、改善微循環(huán)、降低顱內(nèi)壓、抗凝、抗血小板聚集及腦神經(jīng)保護藥等常規(guī)治療，對于癲癇持續(xù)狀態(tài)患者酌情給予地西泮控制癥狀。在此基礎(chǔ)上，對照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片15～20 mg/（kg·d），每日3次，連用7 d，若癥狀得到控制則維持此劑量；若癥狀未得到控制則增加劑量至20～30 mg/（kg·d），每日3次。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上口服左乙拉西坦片初始劑量0.25 g，每日2次，連用7 d后增加劑量至0.5 g，每日2次，若癥狀得到控制則維持此劑量；若癥狀未得到控制則增加劑量至3 g，每日2次。兩組患者均連續(xù)用藥12個月，后每周減少左乙拉西坦片0.25 g至完全停藥，對于停藥后復(fù)發(fā)者需終身用藥。觀察兩組患者的臨床療效、治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-2、IL-6水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效顯著優(yōu)于單用丙戊酸鈉，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

丙戊酸鈉；左乙拉西坦；腦卒中后癲癇；療效；安全性

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇，其中繼發(fā)于腦卒中后的癲癇稱為腦卒中后癲癇。臨床調(diào)查顯示，60歲以上的癲癇患者中約有40%以上為腦卒中后癲癇[1]。目前，腦卒中后癲癇的發(fā)病機制尚未明確，其可能機制為腦卒中所致的神經(jīng)元損傷可能是癲癇的致癇灶，神經(jīng)系統(tǒng)損傷后免疫系統(tǒng)處于活化狀態(tài)，炎癥因子分泌失衡，導(dǎo)致了局部神經(jīng)組織的異常放電。葉珊等[2]報道稱，腦梗死繼發(fā)癲癇患者的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、炎癥因子水平均與臨床癥狀呈正相關(guān)。腦卒中后癲癇不僅能加重原有神經(jīng)功能癥狀及腦組織損傷程度，還可能影響患者的預(yù)后。對于發(fā)作次數(shù)少、臨床癥狀輕的繼發(fā)性癲癇患者，一旦發(fā)作可短期服用抗癲癇藥物，不用長期用藥，但遲發(fā)型癲癇需要長期、規(guī)范服用藥物。丙戊酸鈉為抗癲癇藥，國外研究證實丙戊酸鈉對癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效和安全性均明顯優(yōu)于苯二氮類抗癲癇藥，對呼吸系統(tǒng)影響更小[3]。左乙拉西坦屬于新型抗癲癇藥，具有耐受性好、安全性高、療效好等優(yōu)點。Contin M等[4]報道稱，左乙拉西坦單獨或輔助治療多種類型癲癇均有顯著療效。但未有丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的相關(guān)報道。為此，在本研究中筆者觀察了丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年5月－2014年5月我院收治的84例腦卒中后癲癇患者，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（42例）和對照組（42例）。觀察組男性28例，女性14例；年齡52～75歲，平均（57.1±4.1）歲；病程1～15個月，平均（5.2±0.6）個月；腦卒中類型：腦梗死34例，腦出血8例；癲癇發(fā)作類型：單純發(fā)作15例，全身強直陣攣發(fā)作21例，復(fù)雜發(fā)作4例，混合性發(fā)作2例。對照組男性25例，女性17例；年齡49～78歲，平均（57.3±4.6）歲；病程1～12個月，平均（5.1±0.4）個月；腦卒中類型：腦梗死32例，腦出血10例；癲癇發(fā)作類型：單純發(fā)作18例，全身強直陣攣發(fā)作19例，復(fù)雜發(fā)作4例，混合性發(fā)作1例。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①腦卒中符合《第五屆全國腦血管病學術(shù)會議簡介》中的相關(guān)診斷標準[5]，并經(jīng)CT或MRI檢查證實；②癲癇符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇綜合征診斷標準[6]；③腦電圖及MRI檢查呈典型癲癇表現(xiàn)。排除標準：①原發(fā)性癲癇；②既往有癲癇史、腦外傷、腫瘤、嚴重感染、顱腦手術(shù)所致的繼發(fā)性癲癇；③合并腦腫瘤或神經(jīng)功能缺陷；④認知功能障礙或無法獨立溝通者；⑤無法堅持隨訪者；⑥對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法[7]

兩組患者均給予降血脂、降血壓、改善微循環(huán)、降低顱內(nèi)壓、抗凝、抗血小板聚集及腦神經(jīng)保護藥等常規(guī)治療，對于癲癇持續(xù)狀態(tài)患者酌情給予地西泮控制癥狀。在此基礎(chǔ)上，對照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，批準文號：國藥準字H20140125]15～20 mg/（kg·d），每日3次，連用7 d，若癥狀得到控制則維持此劑量；若癥狀未得到控制則增加劑量至20～30 mg/（kg·d），每日3次。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上口服左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g/片，批準文號：國藥準字H20010595）初始劑量0.25 g，每日2次，連用7 d后增加劑量至0.5 g，每日2次，若癥狀得到控制則維持此劑量；若癥狀未得到控制則增加劑量至3 g，每日2次。兩組均連續(xù)用藥12個月，后每周減少左乙拉西坦片0.25 g至完全停藥，對于停藥后復(fù)發(fā)者需終身用藥。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)、NSE、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-2、IL-6及不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平（試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司）。

1.5 療效判定標準[7]

完全控制：無癲癇發(fā)作；顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥75%；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～74%；無效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜50%?？傆行剩剑ㄍ耆刂评龜?shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗或SNK-q檢驗；計量資料以率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料采用Ridit檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間比較

治療前，兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間比較（）Tab 2 Comparison of times and duration of seizure between 2 groups before and after treatmen（t）

表2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間比較（）Tab 2 Comparison of times and duration of seizure between 2 groups before and after treatmen（t）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n 42 42癲癇發(fā)作次數(shù)，次/年治療前2.62±0.18 2.58±0.16治療后1.17±0.09＊0.47±0.06＊#發(fā)作持續(xù)時間，min/次治療前4.61±0.68 4.59±0.73治療后3.08±0.17＊2.24±0.13＊#

2.3 兩組患者治療前后癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較

治療前，兩組患者癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均顯著低于同組治療前，隨時間延長逐漸降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較（）Tab 3 Comparison of epileptiform discharges and involved lead number between 2 groups before and after treatmen（t）

表3 兩組患者治療前后癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)比較（）Tab 3 Comparison of epileptiform discharges and involved lead number between 2 groups before and after treatmen（t）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n 癇樣放電，180/s累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)，180/s 42 42治療前15.6±1.7 15.9±2.0治療3個月13.8±1.4＊11.8±1.2＊#治療6個月12.4±1.5＊8.9±0.8＊#治療12個月11.4±0.9＊7.5±0.5＊#治療前7.7±0.9 7.8±1.1治療3個月6.8±0.7＊6.0±0.7＊#治療6個月6.1±0.5＊5.4±0.4＊#治療12個月5.7±0.3＊4.1±0.2＊#

2.4 兩組患者治療前后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較

治療前，兩組患者NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平均顯著低于同組治療前，隨時間延長逐漸降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較（，μg/L）Tab 4 Comparison of NSE，TNF-α，IL-2 and IL-6 levels between 2 groups before and after treatment（，μg/L）

表4 兩組患者治療前后NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平比較（，μg/L）Tab 4 Comparison of NSE，TNF-α，IL-2 and IL-6 levels between 2 groups before and after treatment（，μg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組IL-6 48.7±5.7 42.5±4.9＊38.3±3.9＊31.6±2.7＊47.9±4.8 38.9±4.2＊#30.9±2.5＊#26.8±1.9＊#n 42觀察組42時段治療前治療3個月治療6個月治療12個月治療前治療3個月治療6個月治療12個月NSE 65.8±7.8 57.3±6.5＊47.1±5.9＊41.5±5.4＊66.7±8.2 46.9±7.1＊#39.8±5.3＊#35.5±3.8＊#TNF-α 69.5±8.7 59.4±5.7＊48.1±4.9＊38.6±4.3＊68.9±8.6 52.7±6.1＊#40.4±5.4＊#32.7±4.2＊#IL-2 89.7±9.1 71.4±8.7＊65.9±7.1＊59.4±5.8＊90.4±10.1 67.8±7.3＊#60.3±6.7＊#51.4±5.2＊#

2.5 不良反應(yīng)

對照組患者出現(xiàn)輕度失眠3例、皮疹2例、感覺異常7例、惡心嘔吐5例、腹瀉1例、腹痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為50.0%；觀察組患者出現(xiàn)肝功能異常2例、認知障礙1例、皮疹1例、惡心嘔吐7例、腹瀉3例、中度失眠2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為38.1%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.208，P＝0.272）。

3 討論

Hamidou B等[8]報道稱，癲癇會加重腦卒中患者腦組織的損傷程度，患者死亡風險也會顯著增加。腦卒中后癲癇的發(fā)病機制較為復(fù)雜，國外有學者認為，當神經(jīng)元細胞發(fā)生缺血或出血性壞死后，神經(jīng)遞質(zhì)、細胞內(nèi)外離子大量流出，細胞膜的穩(wěn)定性均會發(fā)生改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細胞功能缺失，細胞興奮性增高并同步放電，最終誘發(fā)癲癇發(fā)作[9]。臨床調(diào)查顯示，約有3%～5%的腦卒中患者會出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，而其中55%以上的患者會進一步發(fā)展為癲癇類疾病[10]。由于癲癇會加重腦組織缺血、缺氧及神經(jīng)元壞死，而神經(jīng)元壞死又會誘發(fā)癲癇發(fā)作，兩者形成惡性循環(huán)，一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)及時給予治療。

何朝暉等[11]報道稱，丙戊酸鈉除能夠通過血腦屏障，促進γ-氨基丁酸內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，降低神經(jīng)元細胞異常放電外，還能穩(wěn)定細胞膜，抑制Ca2+內(nèi)流，對降低癲癇發(fā)作具有明顯效果。但由于腦卒中后癲癇的發(fā)作類型較為復(fù)雜，臨床常建議聯(lián)合用藥。班立麗等[12]報道稱，傳統(tǒng)一線抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉等能夠使75%以上的患者癥狀得到控制，但仍有25%左右的患者療效不佳，特別是長期用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)可能會使患者無法耐受而終止用藥。左乙拉西坦作用機制與中樞神經(jīng)突觸囊泡（Synaptic vesicles，SV）蛋白結(jié)合有關(guān)。De Reuck JL等[13]報道稱，神經(jīng)突觸囊泡SV蛋白主要參與神經(jīng)傳導(dǎo)，SV蛋白亞型SV2A亞基過度釋放會導(dǎo)致細胞膜異常放電，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。左乙拉西坦能夠與SV2A亞基結(jié)合，進而抑制神經(jīng)元異常放電，并進一步抑制由神經(jīng)放電而激活的N型Ca2+通道，而N型Ca2+通道正是癲癇異常放電的主要通道[14]。另有國外學者證實，左乙拉西坦可以抑制γ-氨基丁酸水平，保持海馬體CA1區(qū)內(nèi)高γ-氨基丁酸水平，因此左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉有協(xié)同治療作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這與Dinopoulos A等[16]報道結(jié)果一致。治療后，兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦可顯著改善臨床癥狀。Weinstock A等[17]報道稱，丙戊酸鈉能夠抑制電壓依賴性Na+通道，降低Na+和Cl-內(nèi)流，抑制動作電位；左乙拉西坦能加速γ-氨基丁酸所抑制的Cl-內(nèi)流和平衡谷氨酸的興奮性。由于部分癲癇患者，特別是遲發(fā)型癲癇患者需要長期用藥，因此不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高[18]。王維等[19]報道稱，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

國外研究證實，癲癇患者存在免疫功能異常，當癲癇發(fā)作時，谷氨酸會產(chǎn)生興奮毒性作用，誘導(dǎo)巨噬細胞釋放自由基，破壞血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)NSE和炎癥因子大量進入體內(nèi)[20]。NSE及炎癥因子水平增加，提示機體啟動了自動免疫應(yīng)答反應(yīng)，特別是腦部炎癥反應(yīng)增強，有學者提出監(jiān)測血清NSE、炎癥因子水平可評價癲癇的臨床癥狀及預(yù)后[21]。NSE是神經(jīng)元損傷敏感的標志物，其主要反映神經(jīng)元損傷的數(shù)量和程度，損傷越嚴重，NSE分泌越多[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清NSE、TNF-α、IL-2、IL-6水平均顯著低于同組治療前，隨時間延長逐漸降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦可顯著改善神經(jīng)元的損傷程度，控制機體炎癥反應(yīng)。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效顯著優(yōu)于單用丙戊酸鈉，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究的局限性：（1）樣本量較小，此結(jié)論可能存在偏倚；（2）隨訪時間較短，由于腦卒中后癲癇發(fā)病時間較長，需要更長時間隨訪以準確評價遠期療效；（3）單中心研究無法完全避免醫(yī)師的主觀偏倚。故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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Clinical Observation of Sodium Valproate Combined with Levetiracetam in the Treatment of Post-stroke Epilepsy

LIN Lan，WANG Xiaoyan，YANG Shu，TANG Hao，MEI Rong（Dept.of Neurology，the First People's Hospital of Yunnan Province，Kunming 650032，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of sodium valproate combined with levetiracetam in the treatment of post-stroke epilepsy.METHODS：84 patients with post-stroke epilepsy were randomly divided into control group（42 cases）and observation group（42 cases）.All patients were given lowering lipid，lowering blood pressure，improving microcirculation，reducing intracranial pressure，anticoagulation，anti-platelet aggregation，cranial nerve protection and other conventional treatment，patients with status epilepticus were given stability control symptoms.Based on it，control group orally received Sodium valproate sustained-release tablet 15-20 mg/（kg·d），3 times a day，for 7 d，maintaining the dose if symptom was controlled；the dose increased to 20-30 mg/（kg·d）if it was not controlled，3 times a day.Observation group was additionally received Levetiracetam tablet with initial dose of 0.25 g，twice a day，increased to 0.5 g after 7 d，maintaining the dose if symptom was controlled；then increased to 3 g if symptom was not controlled，twice a day.2 groups of patients were continuous treated for 12 months，then decreased Levetiracetam tablet 0.25 g weekly until complete withdrawal，patients with recurrence required lifelong medication.The clinical observation，times of seizures，seizure duration，epileptiform discharges，involved lead number，serum neuron specific enolase（NSE），TNF-α，IL-2 and IL-6 before and after treatment，the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in observation group was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in the times of seizures，seizure duration，epileptiform discharges，involved lead number，NSE，TNF-α，IL-2 and IL-6 levels in 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the times of seizures，seizure duration，epileptiform discharges，involved lead number，NSE，TNF-α，IL-2 and IL-6 levels in 2 groups were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Based on conventional treatment，the efficacy of sodium valproate combined with levetiracetam is significantly superior to sodium valproate alone in the treatment of post-stroke epilepsy，and do not increase the indence of adverse reactions.

Sodium valproate；Levetiracetam；Post-stroke epilepsy；Efficacy；Safety

R741.05

A

1001-0408（2016）33-4634-04

2016-04-11

2016-09-07）

（編輯：陳 宏）

云南省醫(yī)療衛(wèi)生單位內(nèi)設(shè)研究機構(gòu)科研項目（No.2016NS223）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：癲癇病學。E-mail：linlanyun69@163. com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.09