牛亞芊芊，郭丹杰

?

·專題研究·

調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)及其處理措施

牛亞芊芊，郭丹杰

調(diào)脂藥物應(yīng)用于調(diào)整血脂以防治動(dòng)脈粥樣硬化已有近30年的歷史，尤其是他汀類調(diào)脂藥物，由于其能安全、有效地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、阻止脂質(zhì)浸潤(rùn)沉積血管壁以及穩(wěn)定斑塊等,目前在臨床應(yīng)用廣泛。但臨床研究及臨床實(shí)踐均提示其存在不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到限制。本文通過(guò)詳述調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)及其處理措施，為臨床醫(yī)生科學(xué)合理應(yīng)用該類藥物提供指導(dǎo)建議。

調(diào)脂藥；藥物不良反應(yīng)；指南

牛亞芊芊，郭丹杰.調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)及其處理措施[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(36)：4416-4419.[www.chinagp.net]

NIU Y Q Q,GUO D J.Adverse effects of lipid-lowering agents and corresponding management [J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4416-4419.

目前臨床應(yīng)用的調(diào)脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合樹脂類及其他調(diào)脂藥物(包括膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、不飽和脂肪酸等)，其中降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的效果以他汀類藥物為最強(qiáng)，故得以廣泛應(yīng)用。在意大利羅馬召開(kāi)的2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)年會(huì)上頒布的《2016 ESC/歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)(EAS)血脂異常管理指南》指出，雖然他汀類藥物已被廣泛接受，但仍存在如最常見(jiàn)的肌肉癥狀以及肝酶異常等不良反應(yīng)[1]，需引起臨床醫(yī)師的高度重視。本文就調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)及其處理措施進(jìn)行重點(diǎn)闡述。

1 他汀類藥物的不良反應(yīng)及其處理措施

1.1 他汀類藥物與肝臟安全性 目前認(rèn)為所有他汀類藥物均存在引發(fā)肝酶升高的可能性，他汀類藥物誘導(dǎo)的肝酶異常呈劑量依賴性，絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3×ULN，多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，與肝功能衰竭無(wú)明顯關(guān)系，他汀類藥物減量或停藥后肝酶大多恢復(fù)正常；即使不調(diào)整劑量，約70%也可自行下降；肝酶升高后繼續(xù)使用他汀類藥物尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道；尚無(wú)證據(jù)表明大劑量他汀類藥物與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)[1]。

我國(guó)血脂異常防治指南建議[2]，藥物治療開(kāi)始后4～8周應(yīng)常規(guī)復(fù)查肝功能，如無(wú)異常，可逐步調(diào)整為每6～12個(gè)月復(fù)查1次。他汀類藥物所致無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高如為輕度增加〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(1～3)×ULN〕，則無(wú)需停藥，部分患者升高的ALT可能會(huì)自行下降；如半月內(nèi)持續(xù)2次升高>3×ULN，則需暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。但出現(xiàn)乏力、納差、黃疸、腹脹甚至神經(jīng)精神癥狀，同時(shí)膽紅素增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)診至肝病科處理；其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒?dòng)性肝病可繼續(xù)使用他汀類藥物，聯(lián)合使用保肝藥物可能有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛。

他汀類藥物禁用于活動(dòng)性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高和任何原因所致轉(zhuǎn)氨酶升高>3×ULN、肝硬化失代償期及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可安全應(yīng)用他汀類藥物。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬于此類藥物禁忌證[2]。

1.2 他汀類藥物與肌肉安全性 他汀類藥物的不良反應(yīng)以肌病多見(jiàn)。一項(xiàng)研究他汀類藥物引起肌肉癥狀的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其發(fā)生率為5%[3]，癥狀多是模糊不清的，同時(shí)該類癥狀與他汀類藥物治療的相關(guān)性也難以確定。他汀類藥物引起的肌痛主要表現(xiàn)為大腿和小腿肌群疼痛、痙攣或疲乏，多不伴有肌酸激酶(CK)升高，也可有所波動(dòng)和/或大幅度上升。肌肉疼痛如果在用藥后4周內(nèi)發(fā)作多與他汀類藥物相關(guān)，如果在停藥后肌肉相關(guān)癥狀持續(xù)2個(gè)月以上，提示可能存在其他原因。

2014年美國(guó)血脂學(xué)會(huì)他汀安全工作組報(bào)告對(duì)他汀類藥物引起的肌肉不良反應(yīng)給予明確解釋(見(jiàn)表1)[4]。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

本文結(jié)合《2016 歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)/歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)(EAS)血脂異常管理指南》及近期國(guó)內(nèi)外相關(guān)共識(shí)就調(diào)脂藥物不良反應(yīng)，包括其危險(xiǎn)因素、定義及臨床表現(xiàn)等內(nèi)容予以解析，同時(shí)就處理措施以流程圖的形式予以詳細(xì)闡述，便于臨床醫(yī)師合理規(guī)范處理該類藥物所致不良反應(yīng)。

不足：(1)具體臨床工作中有時(shí)需要多種調(diào)脂藥物聯(lián)合使用，其不良反應(yīng)及處理文中未涉及；(2)本文主要就他汀類藥物不良反應(yīng)及處理予以詳細(xì)闡述，其他類調(diào)脂藥物不良反應(yīng)及處理簡(jiǎn)略。

表1 2014年美國(guó)血脂學(xué)會(huì)他汀安全工作組報(bào)告對(duì)他汀類藥物引起的肌肉不良反應(yīng)給予的解釋

Table 1 Spectrum of statin-associated muscle adverse events

注：CK=肌酸激酶

2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議將他汀類藥物引起的相關(guān)肌肉不良反應(yīng)定義為，肌痛：肌肉疼痛或無(wú)力，不伴CK升高；肌炎：肌肉癥狀，并伴CK升高；橫紋肌溶解：肌肉癥狀，伴CK顯著升高(超過(guò)參考值上限10倍)及肌酐升高，常伴有褐色尿和肌紅蛋白尿[5]。

他汀類藥物引起的相關(guān)肌肉癥狀的危險(xiǎn)因素包括：(1)一般特征：年齡≥80歲(年齡≥75歲通常應(yīng)謹(jǐn)慎建議)，女性，低體質(zhì)指數(shù)，肢體殘疾，亞裔；(2)并發(fā)癥：急性感染，甲狀腺功能低下，腎臟〔慢性腎臟病(CKD) 3～5期〕或肝臟功能受損，膽管梗阻，器官移植，嚴(yán)重創(chuàng)傷，HIV感染，糖尿病，維生素D缺乏；(3)手術(shù)：大手術(shù)(美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議患者接受大手術(shù)前暫時(shí)停用他汀類藥物)；(4)相關(guān)病史：CK升高史，特別是升高至>10×ULT，既往存在不明原因的肌肉/關(guān)節(jié)/肌腱疼痛史，炎癥或遺傳代謝性神經(jīng)肌肉/肌肉病變(如McArdle病、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏、肌腺苷酸脫氨酶缺乏和惡性高熱)，既往有他汀類藥物引發(fā)的肌毒性表現(xiàn)、肌病史，同時(shí)接受其他降脂治療；(5)遺傳學(xué)：遺傳因素，如細(xì)胞色素P450同工酶(CYP450)或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因多態(tài)性；(6)其他危險(xiǎn)因素：劇烈運(yùn)動(dòng)，飲食影響(葡萄柚或蔓越莓汁過(guò)量)，過(guò)量飲酒，藥物濫用(可卡因、安非他明、海洛因)[6]。

影響他汀類藥物代謝動(dòng)力學(xué)的因素及他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀的危險(xiǎn)因素：(1)既往存在危險(xiǎn)因素與并發(fā)癥；(2)大劑量他汀類藥物治療；(3)聯(lián)合用藥；(4)藥物間相互作用：聯(lián)合使用經(jīng)CYP3A4代謝的藥物，包括吉非羅齊、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑及免疫抑制劑(如環(huán)孢素)和CYP450同工酶抑制劑等，這些藥物會(huì)影響他汀類藥物的代謝，增加血液循環(huán)藥物濃度，從而增加他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

2015年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)發(fā)布共識(shí)聲明，針對(duì)他汀類藥物引起的相關(guān)肌肉癥狀給予管理意見(jiàn)：(1)確保具有他汀類藥物使用的適應(yīng)證，且患者充分了解治療帶來(lái)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低預(yù)期獲益；(2)確保沒(méi)有他汀類藥物使用的禁忌證；(3)告訴患者潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，并告知該類不良反應(yīng)通常容易處理；(4)強(qiáng)調(diào)飲食及其他生活方式干預(yù)的重要性；(5)如果重新使用他汀類藥物不耐受，換用另一種低劑量他汀類藥物或間斷使用他汀類藥物；(6)以非他汀類藥物作為輔助，以達(dá)到LDL-C目標(biāo)值；(7)不建議使用補(bǔ)充劑緩解肌肉癥狀，因?yàn)槿狈ψC據(jù)支持[6]。

同時(shí)，該共識(shí)聲明就他汀類藥物引起的相關(guān)肌肉癥狀患者管理治療流程予以規(guī)范(見(jiàn)圖1)[6]。

1.3 他汀類藥物與新發(fā)糖尿病 有研究顯示，他汀類藥物治療可輕微增加高脂血癥患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。一項(xiàng)包含91 140例受試者的Meta分析顯示，上述相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相比增加9%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加0.2%[1]。在高齡及存在如肥胖、胰島素抵抗等危險(xiǎn)因素的患者中該風(fēng)險(xiǎn)更高。他汀類藥物對(duì)心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比為9∶1，強(qiáng)化他汀類藥物治療獲益肯定大于可能引起的新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。在起始他汀類藥物治療時(shí)，對(duì)尚未確診糖尿病患者的建議為：(1)首先評(píng)估糖尿病的危險(xiǎn)因素以及心血管疾病的危險(xiǎn)程度，對(duì)于糖尿病高?；颊?，在起始他汀類藥物治療之前應(yīng)篩查空腹血糖或糖化血紅蛋白水平；(2)在起始他汀類藥物治療前和治療期間，應(yīng)重視通過(guò)控制飲食和增加體力活動(dòng)維持體質(zhì)量的方式減少患糖尿病和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)；(3)遵照目前最新指南，除非存在他汀類藥物使用禁忌證，均應(yīng)使用該類藥物以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；(4)若患者在他汀類藥物治療過(guò)程中診斷為糖尿病，應(yīng)重視減輕體質(zhì)量和降糖藥物治療，同時(shí)控制血糖和糖化血紅蛋白，并給予適當(dāng)?shù)娘嬍臣靶袨檩o導(dǎo)[10]。

注：CK=肌酸激酶，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；PCSK9=前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，CETP=膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

圖1 他汀類藥物引起的相關(guān)肌肉癥狀患者管理治療流程

Figure 1 Management procedure of patients with statin-associated muscle adverse events

1.4 他汀類藥物與認(rèn)知功能改變和神經(jīng)系統(tǒng)損害 研究表明他汀類藥物引起的相關(guān)認(rèn)知功能損害極其少見(jiàn)且缺少證據(jù)表明二者存在因果關(guān)系[11]。如患者在他汀類藥物治療過(guò)程中發(fā)生認(rèn)知功能障礙，應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，排除其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能異常的因素，同時(shí)評(píng)估停用他汀類藥物可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者特征，可減少他汀類藥物劑量或停藥，以評(píng)估癥狀是否可逆。

1.5 他汀類藥物與腎臟損害 他汀類藥物對(duì)腎功能的影響目前尚無(wú)定論，絕大多數(shù)他汀類藥物可導(dǎo)致蛋白尿頻率增加。這種由他汀類藥物所致的蛋白尿?yàn)槟I小管重吸收功能下降所致而非腎小球源性[1]。他汀類藥物治療期間出現(xiàn)蛋白尿，無(wú)需中斷治療，也不必調(diào)整劑量，應(yīng)努力尋找原因。慢性腎衰竭不是使用他汀類藥物的禁忌證，但應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度調(diào)整某些他汀類藥物的劑量[12]。

2 其他調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)及其處理措施

2.1 纖維酸類降脂藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道不適，多為輕微的惡心、腹脹及腹瀉；另外偶見(jiàn)皮膚瘙癢及蕁麻疹、脫發(fā)、一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高和腎功能改變；長(zhǎng)期服用時(shí)需要定期檢查肝腎功能。個(gè)別患者服藥后白細(xì)胞、紅細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞可能減少，因此若有相應(yīng)的癥狀和體征，應(yīng)進(jìn)行臨床檢查。盡量避免吉非貝齊與他汀類藥物合用；與抗凝藥物合用時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整抗凝藥物的用量。

2.2 煙酸類藥物可引起皮膚潮紅和發(fā)癢、胃部不適等不良反應(yīng)，多不易耐受；長(zhǎng)期應(yīng)用還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。同時(shí)可導(dǎo)致糖代謝異常或糖耐量惡化，故應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖水平。

2.3 膽酸螯合樹脂類藥物引起的胃腸道反應(yīng)(如消化不良、腹脹、惡心、便秘)為該類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)，即使低劑量用藥仍可出現(xiàn)，故其臨床應(yīng)用受到限制，近年來(lái)采用微粒型制劑，不良反應(yīng)減少，易耐受。低劑量起始用藥以及大量液體協(xié)同藥物吸收可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)逐漸增加藥物劑量。另外，其可減少脂溶性維生素的吸收。在某些患者中該藥可升高三酰甘油水平。膽酸螯合樹脂類藥物與多種常見(jiàn)藥物存在相互作用，因此在與其他藥物同時(shí)服用時(shí)應(yīng)提前4 h或推后1 h服用?？紒?lái)維倫為該類藥物的新型制劑，與考來(lái)烯胺相比不良反應(yīng)少，易于耐受，并且與其他類藥物相互作用較少，可以與他汀類藥物或其他藥物同時(shí)服用[1]。

2.4 膽固醇吸收抑制劑依折麥布吸收迅速，并且能高效代謝生成具有藥理活性的依折麥布葡糖苷酸，常見(jiàn)不良反應(yīng)為肝酶輕度升高及肌痛癥狀[1]。

2.5 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑 PCSK9單克隆抗體通常經(jīng)皮下注射給藥，注射處瘙癢及流感樣癥狀為常見(jiàn)不良反應(yīng)。有研究顯示日漸增多的患者訴神經(jīng)認(rèn)知功能受到影響[1]，但該發(fā)現(xiàn)需要被進(jìn)一步證實(shí)。

總之，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)調(diào)脂藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，在調(diào)脂藥物治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)癥狀，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，要判斷是否停藥并進(jìn)行相應(yīng)處理，以保證用藥的安全。

作者貢獻(xiàn)：郭丹杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)及文章的可行性分析；牛亞芊芊進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，并撰寫論文；郭丹杰進(jìn)行論文、英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

[1]CATAPANO A L,GRAHAM I,DE BACKER G,et al.2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias:The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)[J].Atherosclerosis,2016.[Epub ahead of print].DOI:10.1093/eurheartj/ehw272.

[2]他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組.他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)[J].中華心血管病雜志，2014,42(11)：890-894. Working Group on Safety Evaluation of Statins.Expert consensus on safety evaluation of statins[J].Chin J Cardiol,2014,42(11)：890-894.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.11.002.

[3]PARKER B A,CAPIZZIJ A,GRIMALDI A S，et al.Effect of statins on skeletal muscle function[J].Circulation，2013,127(1):96-103.

[4]ROSENSON R S,BAKER S K,JACOBSON T A,et al.An assessment by the Statins Muscle Safety Task Force:2014 update[J].J Clin Lipidol,2014,8(3 Suppl):S72-81.

[5]2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，血脂與動(dòng)脈粥樣硬化循證工作組，等.2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議[J].中華心血管病雜志,2014,42(8)：633-636. Expert Group on Prevention and Treatment of Dyslipidemia in China′s Cholesterol Education Program in 2014，Editorial board of Chinese Journal of Cardiology，The Working Group of Evidence Based on Blood Lipid and Atherosclerosis，et al.Expert advice on prevention and treatment of dyslipidemia in China′s cholesterol education program in 2014[J].Chin J Cardiol,2014,42(8):633-636.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.08.003.

[6]STROES E S,THOMPSON P D,CORSINI A，et al.Statin-associated muscle symptoms：impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment,Aetiology and Management[J].Eur Heart J,2015,36(17):1012-1022.DOI:10.1093/eurheartj/ehv043.

[7]THOMPSON P D,PANZA G,ZALESKI A,et al.Statin-associated side effects[J].J Am Coll Cardiol,2016,67(20):2395-2410.

[8]STONE N J,ROBINSON J G,LICHTENSTEIN A H,et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am CollCardiol,2014,63(25 Pt B):2889-2934.

[9]RAHAL A J,ELMALLAH A I,POUSHUJU R J,et al.Do statins really cause diabetes? A meta-analysis of major randomized controlled clinical trials[J].Saudi Med J,2016,37(10):1051-1060.

[10] MAKI K C,RIDKER P M,BROWN W V，et al.An assessment by thestatin diabetes safety task force：2014 update[J].J Clin Lipidol,2014,8(3):72-81.

[11]BITZUR R.Remembering statins:do statins have adverse cognitive effects?[J].Diabetes Care,2016,39 Suppl 2:S253-259.

[12]WONG M G,PERKOVIC V.Knowing what we do not know:statin therapy in advanced chronic kidney disease[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2016,4(10):801-803.

(本文編輯：趙躍翠)

Adverse Effects of Lipid-lowering Agents and Corresponding Management

NIU Ya-qian-qian,GUO Dan-jie.

Heart Center，Peking University People′s Hospital，Beijing 100044,China

GUO Dan-jie，Heart Center，Peking University People′s Hospital，Beijing 100044,China；E-mail：guodanjie@pkuph.edu.cn

For nearly three decades,lipid-lowering agents,especially statins have been widely used for regulating blood lipids,and preventing atherosclerosis for its safety and efficacy in lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and elevating high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C),thwarting lipids infiltration and deposition in the vascular wall and stabilizing plaques.However,the side effects of this kind of drugs have been revealed by clinical trials and applications,subsequently the application of them has been limited.This paper is a review on the adverse effects of lipid-lowering agents and corresponding treatment methods,which provide guidance to doctors to deal with these agents reasonably.

Lipid regulating agents；Adverse drug reaction；Guidebooks

100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心

郭丹杰，100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心；E-mail：guodanjie@pkuph.edu.cn

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.002

2016-10-15；

2016-11-05)