張 楠，尹 麗，何 俠

作者單位： 210000 江蘇 南京， 南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(張 楠，尹 麗)； 210009 江蘇 南京， 江蘇省腫瘤醫(yī)院 放療科(何 俠)

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晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療

放射治療在胃癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張 楠，尹 麗，何 俠

作者單位： 210000 江蘇 南京， 南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(張 楠，尹 麗)； 210009 江蘇 南京， 江蘇省腫瘤醫(yī)院 放療科(何 俠)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療是其主要治療方式，放射治療作為一種重要的局部治療方式在多種腫瘤治療中受到越來越多的關(guān)注。2001年，里程碑式的INT0116研究結(jié)果發(fā)表之后，放射治療在胃癌治療中的作用受到廣泛重視，并取得了令人矚目的成果。該文就目前胃癌中放射治療應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

胃癌； 放射治療； 靶區(qū)； D1/D2清掃術(shù)

盡管全球范圍內(nèi)胃癌總體發(fā)生率已經(jīng)下降，但其仍然是最常見的惡性腫瘤之一，居癌癥相關(guān)死亡的首位：2012年全球新發(fā)病例約100萬人次，死亡病例超過72 000人次[1]。由于缺乏典型的臨床前驅(qū)癥狀，超過75%的胃癌患者初診時即為中晚期，腫瘤已侵犯肌層或淋巴結(jié)，5年生存率僅為20%～50%[2]。對于進(jìn)展期胃癌患者，約50%失去了手術(shù)機(jī)會，因此，以放化療為基礎(chǔ)的綜合治療顯得尤為重要。

近年來，隨著放射治療學(xué)的發(fā)展，放療在胃癌中的應(yīng)用受到越來越多的重視。由于胃特殊的解剖位置及病理形態(tài)，傳統(tǒng)放療2D-RT技術(shù)在胃癌中的應(yīng)用受到很大程度的限制，胃正常黏膜以及鄰近的肝、腎、小腸等器官(尤其是腎及肝)，放射耐受量低，而胃癌多為腺癌，放射治療劑量需達(dá)45～50.4 Gy，毒副反應(yīng)嚴(yán)重。2001年，JOHN等人[3]在新英格蘭雜志上發(fā)表了INT0116研究成果之后，放療在胃癌治療中的作用受到日益關(guān)注，實現(xiàn)由傳統(tǒng)的姑息治療向重要輔助治療角色的轉(zhuǎn)變。

2 胃癌圍手術(shù)期的放療

2.1 術(shù)前放療 術(shù)前放療主要應(yīng)用于局部進(jìn)展期胃癌患者以降低腫瘤負(fù)荷，使不能手術(shù)或手術(shù)無法完全切除的患者能夠獲得手術(shù)機(jī)會，并且術(shù)前放療可能對于控制微轉(zhuǎn)移病灶有獨特的作用，與術(shù)后放療相比更易耐受[4]，且術(shù)前放療后病理反應(yīng)可提供重要的預(yù)后預(yù)測信息[5]。主要臨床試驗結(jié)果顯示，食管交界癌與胃癌相比術(shù)前放療顯示出較好的療效(表1)。

表1 術(shù)前放療Ⅲ期臨床試驗結(jié)果

1998年北京中科院腫瘤醫(yī)院的一項研究報道[6]，370例胃食管交界癌患者接受術(shù)前放療與單純手術(shù)相比可提高腫瘤切除率(74.9%和89.5%)，局部失控在兩組分別為39%和55%(P<0.05)，10年生存率分別為13.3%和20.3%(P=0.009)。術(shù)前放療在提高胃食管交界癌局控率及總生存顯示出益處。Stahl等[7]研究顯示術(shù)前放化療顯著提高了胃食管交界腺癌的病理完全緩解率(15.6%和2.0%)，并且有提高總生存率的趨勢(3年OS 47.4%和27.7%，P=0.07)。同樣，Hagen等[8]對366例胃癌或胃食管交界癌的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放化療(卡鉑+紫杉醇，5周；41.4 Gy/23 f，5天/周)與單純手術(shù)的患者相比完全切除率(92%和69%，P<0.001)及總生存率(中位生存期49.4個月和24個月)明顯提高，并且降低了局部復(fù)發(fā)率(34%和14%，P<0.001)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(35%和29%，P=0.025)。正是由于此項研究，上述治療方案成為美國胃食管交界腺癌的推薦治療方案。

相比于術(shù)前放化療在胃食管交界癌中獲得的肯定，局部進(jìn)展期或可切除胃癌患者接受術(shù)前放療目前尚缺乏大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗證據(jù)。Skoropad等[9]的研究納入了102例可切除的胃癌病例，術(shù)前放療20 Gy/5 f與單純手術(shù)相比未能顯著提高胃癌患者的局控率及長期生存率(20年生存率分別為32%和18%，P=0.555)。一些單臂前瞻性試驗及回顧性分析證實了局部進(jìn)展期或可切除胃癌患者術(shù)前放化療的安全性及獲益[10-14]。Ajani[10]等報道，33例胃腺癌患者接受術(shù)前放化療后原發(fā)灶切除率和完全緩解率分別為70%和30%，中位生存期33.7個月。一些薈萃分析研究結(jié)果也支持胃癌術(shù)前放療可以使患者生存獲益[15-16]。Kumagai等[15]研究結(jié)果顯示術(shù)前放療或放化療與單純手術(shù)相比，能使胃癌或胃食管交界癌患者生存獲益，同時增加術(shù)前放療之后，并沒有明顯提高術(shù)后復(fù)發(fā)率或死亡率。

既往關(guān)于局部進(jìn)展期或可手術(shù)胃癌術(shù)前放化療療效的文獻(xiàn)多為單臂試驗或回顧性分析，Skoropad等[9]的研究入組患者為1974-1978年的患者，治療手段及放療技術(shù)尚不完善，且病例數(shù)較少，雖有20年隨訪結(jié)果，仍具有較大的缺陷。目前胃癌治療已從傳統(tǒng)的單一治療向多學(xué)科治療發(fā)展，目前手術(shù)及放化療綜合治療已成為多種實體腫瘤的治療方法，胃癌中術(shù)前化療的療效已得到公認(rèn)[17-19]，而術(shù)前同步放化療與術(shù)前單純化療相比是否獲益尚不明確。目前正在進(jìn)行的TOPGEAR臨床試驗[20]正是為了解決此問題，在該試驗中，研究對象為胃食管交界癌或者胃癌，術(shù)前化療組采用3個療程ECF方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)；而術(shù)前放化療組，先給予2個療程ECF方案，隨后給予45 Gy放療，或者同步給予5-FU為基礎(chǔ)的放療；兩組患者均在術(shù)后予以3個療程ECF鞏固化療。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院正在進(jìn)行的一項Ⅱ期臨床試驗(NCT02301481)，旨在明確術(shù)前放化療對于局部進(jìn)展期胃腺癌的療效是否優(yōu)于術(shù)前單純化療。另外，中山大學(xué)也開展了類似臨床研究(NCT01815853)[21]，主要觀察患者的總生存率、無進(jìn)展生存率及治療的安全性。這些臨床試驗的結(jié)果令人期待。

2.2 術(shù)后放療 眾所周知，里程碑式的研究INT0116[3]發(fā)現(xiàn)同步放化療能顯著提高胃癌根治術(shù)后患者的生存率，該結(jié)果奠定了術(shù)后輔助放療在胃癌輔助治療的重要地位。但是該研究也有許多不足之處，如手術(shù)方式缺乏嚴(yán)格控制(接受D2手術(shù)的病例僅有10%)、照射技術(shù)的缺陷以及總體依從性不高等等。盡管如此，INT0016仍是胃癌術(shù)后輔助放化療重要依據(jù)。2010年柳葉刀雜志發(fā)表了D1、D2術(shù)后15年的隨訪研究成果之后[22]，D2手術(shù)在降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)方面的優(yōu)勢使其逐漸成為可手術(shù)切除局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。下文主要就D2術(shù)后放療現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，近年來主要的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果如表2所示。

作為胃癌術(shù)后輔助放療里程碑的INT0116研究，2012年其10年隨訪結(jié)果顯示同步放化療組延續(xù)了其生存獲益[23]，并且D1或D2亞組均可以從術(shù)后同步放化療中獲益。同年，韓國的ARTIST研究[24]結(jié)果顯示，增加放療后并沒有顯著延長患者無病生存期，但對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后放療顯示出其生存優(yōu)勢，遺憾的是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.38)。對于ARTIST試驗7年最終結(jié)果也同樣顯示OS及DFS相似，而淋巴結(jié)陽性的患者可以明顯從同步放化療中獲益[25]。2012年，來自韓國和中國的另外2項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示D2術(shù)后放療盡管不能提高OS，但是可以提高患者無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存(LRRFS)[26-27]。

表2 胃癌術(shù)后放療Ⅲ期臨床試驗結(jié)果

通過對近期Ⅲ臨床試驗結(jié)果的分析，筆者認(rèn)為來自東方的3項研究得出陰性結(jié)果的原因在于主要是由于D2手術(shù)及術(shù)后化療的廣泛采用， D2手術(shù)淋巴清掃范圍大，輔之以術(shù)后化療，對于部分患者治療以D2手術(shù)+化療是足夠的，INT-0016的研究主要為D1手術(shù)，淋巴清掃范圍小，放療在局部控制方面可以起到更大的作用，因此得出陽性結(jié)果。這也提示對于D2術(shù)后放療適應(yīng)人群篩選的必要性。

放射治療作為一種重要的局部治療方式，在局部控制方面具有獨特的作用，然而，并不是所有分期的患者均需要輔以放射治療。ARTIST研究[24]中Ⅲ～Ⅳ期患者僅占41%，淋巴結(jié)陽性患者DFS優(yōu)于淋巴結(jié)陰性患者，NCC試驗[26]中入組全部為Ⅲ～Ⅳ期患者，5年LRRFS 84.4% vs 62.7%(P=0.121)，DFS 60.9% vs 50.0%(P=0.246)，亞組分析Ⅲ期患者5年LRRFS 93.2% vs 66.8%(P=0.006)，DFS 73.5% vs 54.6%(P=0.056)，Ⅲ期患者5年接受放療LRRFS獲益明顯。此外，對于單純術(shù)后化療預(yù)后結(jié)果的分析也支持Ⅲ期患者術(shù)后放療的必要性。Sasako等[28]報道對于D2術(shù)后S-1化療與單純手術(shù)患者，Ⅱ期5年RFS為79.2%和64.4%，ⅢA期5年RFS 為61.4%和50.0%，ⅢB期RFS為37.6和34.4%，該研究亞組分析顯示對于分期更高患者單純化療并不能更好的提高RFS，因此對于Ⅲ期胃癌患者D2術(shù)后增加放療是有必要的。

我們認(rèn)為，D2術(shù)后是否需要放療應(yīng)該根據(jù)疾病分期來決定，ARTIST研究中Ⅲ～Ⅳ期患者僅占41%，對于Ⅰ～Ⅱ期患者僅僅依靠D2術(shù)后化療或許就可獲得較好的治療效果，術(shù)后放化療可能是一種過度治療，因此ARTIST 淋巴結(jié)陽性患者DFS獲益并不十分明顯。而對于更高分期患者，尤其是Ⅲ期患者，放療在腫瘤局部控制上獨特的優(yōu)勢將更受到重視。Datta等[29]對于23 461例早期胃癌(IB-Ⅱ)患者的回顧性大數(shù)據(jù)分析顯示，早期胃癌各個分期均可從術(shù)后放療中獲益，但是其研究不能確定患者手術(shù)方式為D1或者D2，目前仍然需要設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)臨床試驗來驗證不同分期淋巴結(jié)陽性胃癌患者是否可以從放射治療中受益。

由于西方D2術(shù)式尚未像東方那樣普及，暫沒有大型Ⅲ期臨床試驗證實D2術(shù)后放化療的療效。最新的胃癌NCCN指南(2016.V1)仍然推薦D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后進(jìn)行術(shù)后化療，對于小于D2切除范圍的患者，應(yīng)首選術(shù)后放化療。近期來自亞洲的3項Ⅲ期臨床試驗證實了D2術(shù)后進(jìn)行放化療在提高局部控制率方面的有效性及安全性，提示對于D2術(shù)后部分患者，尤其是Ⅲ期患者進(jìn)行同步放化療的可行性。目前正在進(jìn)行的相關(guān)Ⅲ期臨床試驗多是從具體的放化聯(lián)合模式來探討放療的可行性及有效性，包括卡培他濱+順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療與單純化療的療效比較[30]、卡培他濱+奧沙利鉑為基礎(chǔ)的同步放化療與單純化療的比較[31]。正在進(jìn)行的ARTIST Ⅱ試驗[32]則采用復(fù)方替加氟奧替拉西膠囊(S-1)+奧沙利鉑為基礎(chǔ)的同步放化療方案，入組患者則針對淋巴結(jié)陽性的患者。值得一提的是同樣基于S-1及順鉑治療的一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示同步放化療組與單純術(shù)后化療組相比提高了3年DFS，并且毒性可接受[33]。ARTIST Ⅱ試驗結(jié)果值得期待。近年來一些薈萃分析的結(jié)果也肯定了圍手術(shù)期放療在胃癌治療中的作用[34-36]。其中，Pang等[35]分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療對于長期總生存率(>10年)有顯著提高，而術(shù)后放療則是提高了3年和5年無進(jìn)展生存。

由此可見，在可手術(shù)切除局部晚期胃癌的圍手術(shù)期，尤其是在D2術(shù)后的綜合管理中，針對部分特定人群，放療可作為重要的輔助治療手段，有效降低局部復(fù)發(fā)率，提高患者的無進(jìn)展生存。而胃癌術(shù)前放療的價值仍需要進(jìn)一步的論證，已有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前放療可提高腫瘤的完整切除率，同時，為部分患者贏得手術(shù)機(jī)會，期待相關(guān)隨機(jī)對照研究的結(jié)果。另外，腫瘤放射敏感性的篩選近年來受到越來越多的重視。比如，E2F-1陽性[37]以及HER2表達(dá)缺失[38]可能成為胃癌術(shù)后放化療反應(yīng)的較好的預(yù)測指標(biāo)。此外，體外試驗證明CHK1過表達(dá)可能與放射抵抗有關(guān)[39]。那么，這些標(biāo)志物是否可作為新的危險因素對患者進(jìn)行亞組分層，從而來篩選臨床中可能從胃癌放療獲益的那部分人群，這一問題也值得深入探討。

3 不可手術(shù)Ⅳ期胃癌的放射治療

根據(jù)AJCC 第七版胃癌分期，Ⅳ期是指出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一項基于美國流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫SEER的統(tǒng)計報道[40]，約34%的胃癌患者初診時即為Ⅳ期，已喪失手術(shù)的機(jī)會，5年生存率僅為13.1%[41]。目前，Ⅳ期胃癌治療以放化綜合治療為主，或行姑息性手術(shù)(胃切除或旁路術(shù))以及胃支架等姑息治療[42]。對于這部分人群，放療主要是作為姑息治療手段，目標(biāo)是減輕出血、胃狹窄、疼痛等系統(tǒng)癥狀，尤其是一般狀況較差不能接受姑息手術(shù)及全身化療的患者胃出血的控制。

Asakura等[43]報道30例胃癌出血的患者有22例對放療(劑量30 Gy/10 f)有反應(yīng)，其中，有11例再發(fā)出血，中位再出血時間為3.3個月。類似的研究也多有報道。隨著顯著提高生存率的有效化療藥物的發(fā)展，局部癥狀的控制變得更加重要。因此，姑息性放療對于終末期、不可切除的進(jìn)展期胃癌是一種有效的治療手段。

4 放療靶區(qū)范圍的進(jìn)展

4.1 術(shù)前放療靶區(qū)勾畫 由于缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照研究來定義照射野，既往術(shù)前放療靶區(qū)多為全胃和大范圍淋巴區(qū)域(淋巴結(jié)照射區(qū)包括食管旁，上達(dá)氣管分叉及胃小彎，下至第二腰椎水平[13])。2009年EORTC-ROG(歐洲癌癥治療研究組放療協(xié)作組)對胃食管交界處腺癌和胃腺癌術(shù)前放療專家意見為未來臨床試驗定義靶區(qū)范圍及減少誤差提供了參考[44]。由于術(shù)前胃癌放療療效尚未達(dá)成共識，筆者僅就胃食管交界癌或近端胃癌放療靶區(qū)進(jìn)行闡述。

由于胃是一個特殊的空腔器官，其位置容易受到體位及呼吸運動的影響，既往報道顯示約35%的治療方案存在或大或小的誤差[3]，如何減少擺位及呼吸所造成的誤差成為現(xiàn)代放射治療不斷努力的方向。Stahl的研究[7]中，臨床靶區(qū)(CTV)范圍包括治療前所有原發(fā)腫瘤及其近端以上5 cm和遠(yuǎn)端以下3 cm的范圍，所有肉眼可見受累淋巴結(jié)1 cm以外的區(qū)域。計劃靶區(qū)PTV包括CTV以及CTV之外8 mm以糾正設(shè)置及器官移動誤差。而Hagen等研究[8]中，PTV包括原發(fā)腫瘤近端及遠(yuǎn)端以外4 cm，腫瘤侵犯胃體時遠(yuǎn)端為3 cm，GTV以外1.5 cm以糾正設(shè)置及器官移動誤差。2009年，EORTC-ROG專家意見[44]中指出，盡管沒有充足的證據(jù)來提出靶區(qū)設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有更好的識別器官移動時，CTV近端以外1 cm，遠(yuǎn)端以外1.5 cm，橫向以外1 cm以減少誤差，上述兩項研究基本與之相符。目前仍需要進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗優(yōu)化胃癌術(shù)前放療靶區(qū)。

EORTC-ROG專家意見(2009)中給出了根據(jù)Siewert’s分類EGJ不同類型相關(guān)淋巴引流區(qū)域(table 1)供臨床醫(yī)師靶區(qū)勾畫時參考。但是，該意見僅僅從解剖學(xué)上給予了相關(guān)淋巴區(qū)域分布，未能給予CT等影像學(xué)圖示，更重要的一點，該意見未提及胃癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)規(guī)律相關(guān)研究，未能明確不同復(fù)發(fā)高危人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險和失敗部位。

2014年，Oppedijk等基于Hagen的研究提出了術(shù)前放化療后食管癌或胃食管交界處癌的不同復(fù)發(fā)風(fēng)險模式[45]。該研究報道在至少24個月的隨訪之后，手術(shù)組和手術(shù)+CRT組的總復(fù)發(fā)率分別為58%和35%，術(shù)前放化療組局部區(qū)域復(fù)發(fā)率(LRR)由34%較少至14%。術(shù)前放化療組有5%LRR發(fā)生在照射野內(nèi)，2%LRR位于照射野邊緣，而野外LRR達(dá)到6%。該研究中腹腔干淋巴結(jié)、腹主動脈旁、腹膜種植占了很大比重(S Arm復(fù)發(fā)161例，三者占50例；CRT+S組 復(fù)發(fā)122例，三者占31例)，此3處復(fù)發(fā)多與遠(yuǎn)端食管及EGJ有關(guān)，盡管EGJ僅占總病例數(shù)約1/4，仍對EGJ復(fù)發(fā)高危區(qū)域提供了參考價值。

Oppedijk等研究顯示野外LRR發(fā)生率仍然較高，術(shù)前放療靶區(qū)進(jìn)一步擴(kuò)大是需要的。目前來說，胃食管交界腺癌仍缺乏可靠數(shù)據(jù)及指南來指導(dǎo)臨床靶區(qū)勾畫，尤其是基于大規(guī)模前瞻性臨床試驗區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及失敗模式的研究，以指導(dǎo)靶區(qū)范圍的優(yōu)化。

4.2 術(shù)后放療靶區(qū)勾畫 由于胃癌原發(fā)腫瘤部位、分期、淋巴轉(zhuǎn)移各不相同，加之手術(shù)方式不同、術(shù)后切緣情況的不一致，目前胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)勾畫尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。最早的術(shù)后靶區(qū)勾畫指南于2002年由Smalley[46]和Tepper等[47]提出，其主要依據(jù)是“原發(fā)腫瘤部位不同，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律也不同”的原理，對不同手術(shù)方式后的靶區(qū)分別進(jìn)行了定義。但是該指南為基于二維時代圖像前后對穿野設(shè)計，不良反應(yīng)多，局控率仍較低，而現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展越來越向低損傷、高控制的方向發(fā)展，更多關(guān)注于胃癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)規(guī)律及高危人群的確定。

Nam等[48]通過對291例胃大部切除術(shù)D2術(shù)后的患者回顧性分析，其中83例照射野包括殘胃，208例照射野不包括殘胃，結(jié)果顯示兩組5年總生存率及無疾病進(jìn)展生存率無顯著差異，但3～4度腹瀉在以殘胃作為照射野的患者中更加多見，因此Nam建議在進(jìn)行胃大部切除D2術(shù)后患者放療時放射野應(yīng)排除殘胃。ARTIST研究根據(jù)既往研究成果，也將“殘胃”從照射野中排除。與暫時的治療不良反應(yīng)相比，我們更應(yīng)關(guān)注患者長期生存結(jié)局，尤其是殘胃癌的發(fā)生。Ohira等[49]報道胃癌術(shù)后發(fā)生殘胃癌的平均間隔為6.8～18.8年，Nam的研究隨訪時間僅為5年，盡管目前尚無術(shù)后放療與殘胃癌發(fā)生關(guān)系的報道，術(shù)后殘胃復(fù)發(fā)也應(yīng)該受到重視。另一方面，該研究入組患者為1995-2001年，其放療方式多為傳統(tǒng)的2D-RT，不良反應(yīng)大，而現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展在降低不良反應(yīng)方面已具有獨特的優(yōu)勢。入組患者為Ⅲ～Ⅳ的NCC試驗中除外左腎劑量過高的情況，照射野仍將殘胃包括在內(nèi)。來自中國的IMRT研究也將殘胃包括在靶區(qū)內(nèi)，結(jié)果顯示毒性可以接受。研究支持基于IMRT等精確放療技術(shù)，照射殘胃所導(dǎo)致的毒副反應(yīng)可以控制。

近期幾項大型Ⅲ期臨床試驗除了ARTIST研究淋巴結(jié)靶區(qū)范圍多包括全部1～16組淋巴結(jié)(表3)，ARTIST試驗靶區(qū)僅包括第7～9組及12～16組淋巴結(jié)，降低了腸道的照射劑量，不良反應(yīng)與單純化療相比無顯著差異。這也提示了傳統(tǒng)胃癌淋巴結(jié)靶區(qū)范圍或許是過大的，對于高危淋巴結(jié)區(qū)域選擇性照射應(yīng)該基于所有D2術(shù)后患者不同區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)情況，確定高危風(fēng)險淋巴區(qū)域，優(yōu)化靶區(qū)。2012年韓國Chang等[50]通過對357例D2或D3術(shù)后Ⅲ期患者回顧性分析結(jié)果顯示腹膜是最常見的復(fù)發(fā)部位，最常見的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)區(qū)域位于D2手術(shù)野之外(12～16)，無論腫瘤位置，No.16a和No.16b是最常見的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)部位。

表3 Ⅲ期臨床試驗術(shù)后靶區(qū)設(shè)計及毒性反應(yīng)

Yoon等[51]基于以上研究中91例D2術(shù)后N3患者淋巴結(jié)復(fù)發(fā)模式的分析提出了以血管結(jié)構(gòu)為參照的靶區(qū)勾畫范圍建議。該研究結(jié)果顯示，對于任何腫瘤部位，No.16a和No.16b均有很大的復(fù)發(fā)風(fēng)險。復(fù)發(fā)高危部位依次為腹主動脈旁(No.16b 61.5%，No.16a 58.2%)，肝十二脂腸韌帶(No.12 28.6%)，腸系膜上血管周圍(No.14 19.8%)，胰頭后(No.13 15.4)，腹腔干(No.9 15.4%)，近端脾動脈周圍(No.11 7.0%)，肝總動脈周圍(No.8 3.0%)，左心包旁(No.2 2.0%)，脾門(No.10 1.0%)。無論原發(fā)腫瘤位置如何，No.16a/b是最常見的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)部位，上段胃癌常見淋巴結(jié)復(fù)發(fā)部位依次是No.9，10，13；中段胃癌常見部位依次是No.12，14；遠(yuǎn)端胃癌常見部位依次為No.12，13，14，9，11；當(dāng)原發(fā)腫瘤超過2/3胃體時，常見復(fù)發(fā)部位依次是No.14，12，11，9，2。該研究結(jié)果顯示胃周(No.1～6)、脾門(No.10)及腸系膜上動脈以下淋巴結(jié)復(fù)發(fā)相當(dāng)罕見。由此可見，所有原發(fā)腫瘤部位CTV必須包括No.16a和No.16b，腫瘤僅位于上段胃時，CTV可以不包括胃周(No.1～6)、肝門(No.12)和前一段的腸系膜上動脈血管(No.14)淋巴結(jié)，而脾門(No.10)及前段脾動脈(No.11)應(yīng)該包括在內(nèi)。當(dāng)原發(fā)腫瘤位于中段或下段1/3胃時，除了胃周(No.1～6)，近端脾動脈及脾門(No.10，11)其他淋巴結(jié)區(qū)域均應(yīng)在靶區(qū)中，超過2/3胃癌CTV應(yīng)該包括左心包旁(No.2)。

就目前研究報道而言，術(shù)后放療靶區(qū)范圍基本覆蓋了所有可能局部區(qū)域復(fù)發(fā)的淋巴結(jié)區(qū)域，由于術(shù)后極低的復(fù)發(fā)率，對于胃周淋巴結(jié)(No.1～6)和脾門淋巴結(jié)(No.10，11)，靶區(qū)勾畫時可考慮將其排除在外。值得一提的是Datta等[52]從術(shù)后復(fù)發(fā)模式及靶區(qū)定義方面對于ARTIST研究進(jìn)行了重新評價，其研究發(fā)現(xiàn)ARTIST失敗模式與Yoon等研究結(jié)果相似，而放化療組與單純化療組相比，明顯降低了No.16a/b，13，14組腸系膜上血管淋巴結(jié)區(qū)域的復(fù)發(fā)率(Group 3 XP arm 21例，XRT arm 4例，P<0.001)，放射治療在控制高危淋巴結(jié)復(fù)發(fā)方面優(yōu)勢明顯。Yoon等[51]的研究是目前僅有的關(guān)于術(shù)后復(fù)發(fā)淋巴區(qū)域靶區(qū)勾畫的研究，根據(jù)淋巴結(jié)區(qū)域的不同為優(yōu)化靶區(qū)提出了意見，但是該研究僅僅是針對N3且標(biāo)準(zhǔn)D2術(shù)后得到的結(jié)果，對于胃癌其他分期及手術(shù)方式，仍需要進(jìn)一步的研究來優(yōu)化靶區(qū)。

5 現(xiàn)代放療技術(shù)進(jìn)展

由于INT0116研究采用的均是2D-RT技術(shù)，照射范圍大，鄰近正常組織和危及器官劑量控制不佳，治療相關(guān)不良反應(yīng)多，Ⅲ度和Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)41%和32%。隨著現(xiàn)代放射物理學(xué)及放射生物學(xué)的不斷發(fā)展，放療技術(shù)也有了革命性的飛躍，相繼出現(xiàn)了三維適形放療(3D-radiation therapy，3D-RT)、適形調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、影像引導(dǎo)放療(image-guided radiotherapy，IGRT)和質(zhì)子放療技術(shù)等，關(guān)鍵性的技術(shù)革命體現(xiàn)在提高了靶區(qū)劑量分布的適應(yīng)性。其中，3D-RT可以較好的保護(hù)敏感的正常組織，減少放射毒性，是目前胃癌放療的常用手段。韓國的ARTIST 研究開始了2D到3D-RT 技術(shù)的應(yīng)用轉(zhuǎn)變，Ⅲ度和Ⅳ度非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為1%～12%，明顯低于INT0116研究。基于3D-RT技術(shù)發(fā)展的IMRT在脊髓、腎、肝等危及器官的保護(hù)顯示出更好的效果，對于二者的優(yōu)劣也有相關(guān)的研究[53]，該研究結(jié)果顯示2年總生存率無顯著差異，2度及以上急性胃腸毒性反應(yīng)相似(61.5%和61.2%)，值得關(guān)注的是，IMRT明顯減少了肝臟靶區(qū)劑量。Trip等[54]研究則顯示IMRT與3D-RT相比減少了腎毒性。因此，IMRT對于肝腎功能的保護(hù)優(yōu)于3D-RT，胃癌放療中涉及危及器官和正常組織減量時需選擇IMRT技術(shù)。近年來，對于胰腺的放射損傷越來越受到重視，有文獻(xiàn)報道胰腺應(yīng)該作為OAR[55]。另外，作為目前國際最先進(jìn)的放射治療技術(shù)，容積弧形調(diào)強放射治療技術(shù)(volumetric intensity modulated arc therapy，VMAT)也有較好的臨床獲益，使得高劑量區(qū)與腫瘤區(qū)域高度適形，達(dá)到在滅殺腫瘤組織的同時有效地保護(hù)周圍正常組織[56-57]。但其在胃癌治療中的應(yīng)用價值仍有待證實。

姑息性放療對于晚期胃癌患者的治療具有重要的臨床意義，與根治性放療相比，短周期姑息性放療相對簡單，且更強調(diào)治療方式的有效性，在幾周甚至幾天的時間內(nèi)改善癥狀，且盡可能減少副反應(yīng)的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，基于IMRT發(fā)展的IGRT技術(shù)能很好的滿足這些要求[58]。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，未來放射治療發(fā)展的方向是在腫瘤治療上逐步走向高精度、高劑量、高療效和低損傷(三高一低)的現(xiàn)代放療模式。以生物影像、生物靶區(qū)、生物劑量為基礎(chǔ)的新型放療設(shè)備和技術(shù)將使包括胃癌在內(nèi)的腫瘤放射治療技術(shù)進(jìn)入一個新的時期。

6 總結(jié)與展望

根據(jù)NCCN(2016 V1)指南，筆者對其胃癌放療適應(yīng)證進(jìn)行了總結(jié)(表4)。圍手術(shù)期的放療已被證實可有效降低胃癌患者的局部復(fù)發(fā)率，改善生存。對于那些無法保證切緣陰性和D2根治術(shù)的患者，術(shù)前同步放化療可提高腫瘤完全切除率或增加手術(shù)機(jī)會，但缺乏相關(guān)的多中心隨機(jī)對照研究，術(shù)前放療的價值仍需深入探討。D1手術(shù)術(shù)后放療是必要的，而對于D2手術(shù)的患者，對于高分期患者、尤其是Ⅲ期患者也是需要的。另外，姑息性放療的價值在Ⅳ期胃癌中明確，放療技術(shù)的進(jìn)步可進(jìn)一步提高其療效，同時減輕治療相關(guān)毒副反應(yīng)。

放療作為重要的局部治療手段擁有廣闊的應(yīng)用前景，腫瘤綜合治療中最佳聯(lián)合方案、靶區(qū)設(shè)計及優(yōu)化和放療技術(shù)的提高，是未來放射治療重要的研究發(fā)展方向。除此之外，新的放療敏感性標(biāo)志物的篩選將使胃癌患者更能從個體化治療中獲益，未來的研究需要關(guān)注適用人群篩選及與其他治療的有機(jī)結(jié)合。

表4 胃癌放射治療適應(yīng)證(NCCN 2016.V1)

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張 楠，男，碩士研究生在讀，研究方向：放射敏感性的提高，E-mail:411181042@qq.com

何 俠，男，主任醫(yī)師，腫瘤學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，江蘇省臨床重點?？颇[瘤放射治療科學(xué)科帶頭人、首批衛(wèi)生拔尖人才,江蘇省六大高峰人才。對各種惡性腫瘤的放療技術(shù)有深入的研究，主持及參與國自然及省級以上科研項目多項。E-mail: 13601458518@139.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.04.003

1674-4136(2016)04-0223-08

2016-07-28][本文編輯：李筱蕾]