梁登耀， 郭志新

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，太原 030001； *通訊作者，E-mail:zhxguo1966@163.com)

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長期服用阿德福韋酯繼發(fā)范可尼綜合征1例報(bào)告

梁登耀， 郭志新*

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，太原 030001；*通訊作者，E-mail:zhxguo1966@163.com)

范可尼綜合征； 骨軟化； 阿德福韋酯

阿德福韋酯用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制伴有轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。?005年4月在中國上市以來，低劑量阿德福韋酯引起的腎損害的報(bào)道逐年增加[1-3]?，F(xiàn)報(bào)道1例低劑量阿德福韋酯繼發(fā)范可尼綜合征(FS)病例，以提高臨床醫(yī)師對該不良反應(yīng)的認(rèn)識，避免誤診、誤治。

1 病例資料

患者，女性，63歲，主因“多關(guān)節(jié)疼痛3年余，加重1年”于2016年4月18日入住內(nèi)分泌科。2013年3月出現(xiàn)腰背部及右腳背疼痛，伴雙下肢麻木感，可耐受，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎MRI提示腰椎間盤突出、腰椎管狹窄，予以“膠原酶”局部封閉治療后未見明顯好轉(zhuǎn)。2014年10月初出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)及雙髖區(qū)疼痛，右側(cè)為著，疼痛劇烈，行走受限，收住我院骨科，化驗(yàn)血生化K+3.74 mmol/L(3.5-5.3 mmol/L)，Na+140 mmol/L(137-147 mmol/L)，Cl-114 mmol/L(99-110 mmol/L)，CO2結(jié)合力19.4 mmol/L(22-29 mmol/L)，Ca2+2.29 mmol/L(2.08-2.6 mmol/L)，無機(jī)磷0.5 mmol/L(0.83-1.48 mmol/L)，堿性磷酸酶(ALP)261 U/L(50-79歲：50-135 U/L)。尿常規(guī)示：蛋白(+)。胸片未見異常。腰椎核磁共振示：腰椎退行性改變，腰椎間盤突出，椎管狹窄，椎體信號混雜。診斷為“腰椎間盤突出、腰椎管狹窄”，行后路腰椎椎間融合術(shù)(posterior lumbar interbody fusion，PLIF)，術(shù)后疼痛緩解。2015年1月始上述癥狀反復(fù)，漸出現(xiàn)雙腕、雙肩關(guān)節(jié)疼痛，伴晨僵，時(shí)間<1 h，翻身、上肢上舉受限，站立困難，3月13日就診于我院骨科門診，建議臥床休息，予“塞來昔布膠囊”200 mg，2次/d，“葉酸”5 mg，3次/d口服，“伊班膦酸鈉”2 mg靜點(diǎn)，效果不佳，上述癥狀逐漸加重，翻身困難，生活不能自理，體重減輕約10 kg，身高縮短約10 cm，于2016年4月8日就診我院風(fēng)濕科，以“多關(guān)節(jié)疼痛原因待查：干燥綜合征？”收住入院，予以補(bǔ)鈣、活性維生素D、降鈣素治療，無明顯效果，遂請內(nèi)分泌科會診，考慮為“范可尼綜合征”，于2016年4月18日由風(fēng)濕科轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌科進(jìn)一步診治。

既往乙型病毒性肝炎后肝硬化7年，一直口服拉夫米定100 mg/d，阿德福韋酯片10 mg/d治療至今。入院查體：神志清楚，被動體位，翻身困難，甲狀腺不大，胸廓擠壓痛(+)，心肺腹無明顯體征，四肢關(guān)節(jié)無紅腫，雙肩、雙腕、雙髖、雙膝關(guān)節(jié)壓痛(+)，肌肉壓痛(+)，上肢抬舉不受限，雙下肢屈曲、外旋、內(nèi)旋運(yùn)動均受限，雙下肢肌力2級，病理征(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞2.28×109/L，紅細(xì)胞3.33×1012/L，血小板83×109/L。尿常規(guī)：葡萄糖(+)，潛血(+),pH 6.0。血生化：K+2.62-3.57 mmol/L，Na+136-140 mmol/L，Cl-109-113 mmol/L，Ca2+2.02-2.14 mmol/L，無機(jī)磷 0.35-0.49 mmol/L，堿性磷酸酶(ALP)492 U/L，空腹血糖6.88 mmol/L，血肌酐90 μmol/L(60-79歲女性：41-81 μmol/L)，血沉30 mm/h(0-20 mm/h)。術(shù)前免疫：乙肝表面抗原、e抗體、核心抗體均陽性。HBV-DNA<1.0×102IU/ml。血?dú)夥治觯簆H 7.330，實(shí)際堿剩余-5.1 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余-5.0 mmol/L。糖耐量試驗(yàn)(OGTT)：空腹 3.9 mmol/L(4.2-6.1 mmol/L)，餐后1 h5.32 mmol/L(<10.5 mmol/L)，餐后2 h 7.32 mmol/L(<7.8 mmol/L)，餐后3 h 7.44 mmol/L(<7 mmol/L)；與OGTT 同步尿常規(guī)：餐后1 h：葡萄糖(±)，蛋白(±),pH 5；餐后2 h：葡萄糖(±)，蛋白(±),pH 6。多腫瘤標(biāo)志物(-)。類風(fēng)濕篩查(-)、抗ENA多肽譜(-)、血管炎篩查(-)。免疫球蛋白、干燥綜合征組合大致正常。骨髓瘤系列：補(bǔ)體C3 0.72 g/L(0.79-1.52 g/L)，補(bǔ)體C4 0.13 g/L(0.16-0.38 g/L)，余正常。骨密度標(biāo)志物：PTH 66.43 pg/ml(15-65 pg/ml)，β-膠原特殊序列2.34 ng/ml(絕經(jīng)后女性：<1.008 ng/ml)，25-羥基維生素D 7.00 ng/ml(>20 ng/ml)，N-MID骨鈣素7.54 ng/ml(絕經(jīng)后女性：15-46 ng/ml)，總Ⅰ型膠原氨基端延長肽146.0 ng/ml(絕經(jīng)后不接受激素治療女性：20.25-76.31 ng/ml)。骨密度測定示：骨質(zhì)疏松。骨髓像示：增生活躍，粒系占41%，紅系占41.5%，比例增高，以中晚紅為主，巨核27個，產(chǎn)板型巨核7個。胸部正位片示：左側(cè)肋骨多發(fā)陳舊性骨折，右肺門區(qū)增大，周緣陳舊病灶纖細(xì)索條影。胸椎正側(cè)位片示：胸椎退行性改變。胸部CT示：右肺上葉前段、尖段、左肺下葉陳舊性病灶，雙肺炎癥，左側(cè)部分肋骨骨折，脾大。骨盆平片示：骨盆骨質(zhì)疏松，雙手正位片示骨質(zhì)疏松，雙膝關(guān)節(jié)正側(cè)位片示骨質(zhì)疏松、增生，脊柱正側(cè)位片示腰椎增生、術(shù)后。骶髂關(guān)節(jié)CT示：關(guān)節(jié)顯示清晰，關(guān)節(jié)間隙寬窄不一，關(guān)節(jié)緣見骨質(zhì)增生硬化，未見明顯骨質(zhì)破壞征象，軟組織窗周圍軟組織未見明顯異常。腰椎X線示：腰椎內(nèi)固定術(shù)后。腰椎核磁示：腰椎術(shù)后改變，腰椎退行性改變。全身骨顯像示：胸骨、雙側(cè)肋骨及第6、7、10胸椎多發(fā)骨質(zhì)代謝異常活躍，結(jié)合CT考慮骨折，多關(guān)節(jié)對稱性骨質(zhì)代謝異?；钴S。

診斷：阿德福韋酯相關(guān)性范可尼綜合征，乙型病毒性肝炎后肝硬化，腰椎PLIF術(shù)后。

治療：停用阿德福韋酯，抗病毒藥物調(diào)整為：恩替卡韋0.5 g，1次/d口服。予以磷酸二氫鈉9.1 g+磷酸氫二鈉72.5 g溶于500 ml白開水中，每次20 ml，每日5次(Q4-6 h)口服；維D鈣咀嚼片 600 mg， 1次/d口服；骨化三醇膠囊劑 0.25 μg， 3次/d口服，碳酸氫鈉片1.0 g，3次/d口服；枸櫞酸鉀顆粒1袋，3次/d口服?；颊哐咫娊赓|(zhì)變化情況見表1。按上述方案治療10 d后，疼痛較前明顯減輕，但仍不能自動翻身，患者及家屬要求出院。出院后繼續(xù)口服上述藥物治療，定期監(jiān)測血鉀、鈉、氯、鈣、磷、二氧化碳結(jié)合力、尿鈣和磷、尿常規(guī)，根據(jù)離子水平及二氧化碳結(jié)合力調(diào)整上述藥物劑量，避免腎結(jié)石形成和繼發(fā)性甲旁亢。

隨訪：患者接受治療約2月后上述癥狀消失，能自行下地活動，化驗(yàn)血離子、二氧化碳結(jié)合力及尿常規(guī)均正常，停止糾酸、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣和補(bǔ)磷后化驗(yàn)上述指標(biāo)仍正常。

表1 住院期間血清電解質(zhì)變化情況 (mmol/L)

時(shí)間K+Na+Cl-Ca2+P3+Mg2+Fe3+CO2結(jié)合力風(fēng)濕科第1天3.571371132.140.35--18.80風(fēng)濕科第7天3.371411142.030.330.9516.20-內(nèi)分泌科治療前2.961361092.020.370.8616.20治療第1天2.301331032.04----治療第2天2.621391112.020.370.8213.80-治療第3天3.361401122.100.490.8214.7020.50治療第4天3.501341092.11----治療第5天3.501351062.07----治療第6天3.741411142.030.890.8215.6021.60治療第7天3.821411131.991.080.8712.60-治療第8天3.751401142.040.850.8915.4022.10治療第9天3.941401141.980.800.9013.7021.10

2 討論

本例患者為老年女性，病程3年余，主要表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)進(jìn)行性疼痛，多發(fā)骨折，伴活動困難。X線、骨密度測定及骨標(biāo)志物均提示骨質(zhì)疏松。以腰背部及右腳背疼痛伴雙下肢麻木為首發(fā)表現(xiàn)，就診于骨科診斷為腰椎間盤突出后行手術(shù)治療，術(shù)后3月癥狀反復(fù)，漸出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，活動困難，再次就診于骨科，予“塞來昔布膠囊、葉酸片、伊班膦酸鈉”后，初始效果可，漸效減弱，疼痛無法緩解，日常生活不能自理。患者術(shù)前腰椎核磁示腰椎退行性改變，腰椎間盤突出，椎管狹窄；此次入院行腰椎核磁示腰椎退行性改變，腰椎術(shù)后改變。初步考慮此次癥狀反復(fù)與腰椎間盤突出術(shù)關(guān)系不大。入院化驗(yàn)示低血磷、低血鈣、低血鉀，同時(shí)伴有高血氯性代謝性酸中毒，蛋白尿、糖尿，尿鉀、尿磷、尿鈣排出增多，均提示存在腎小管功能障礙。結(jié)合患者長期阿德福韋酯服藥史，考慮為阿德福韋酯繼發(fā)范可尼綜合征(FS)所致骨軟化癥。

FS是一種遺傳性或獲得性近端腎小管復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷病。從病因方面，可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類，原發(fā)性FS在兒童中多見，繼發(fā)性FS成人發(fā)病率高。臨床表現(xiàn)為佝僂病及骨軟化癥、腎性糖尿、多種氨基酸尿、腎小管性蛋白尿、低磷血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低尿酸血癥及近端腎小管性酸中毒[1-4]。繼發(fā)性FS最常見的病因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)性[1-4]。阿德福韋酯是一種抗病毒藥物，大劑量用于治療艾滋病，小劑量用于治療慢性乙型肝炎[5]。該藥腎損傷的報(bào)道最早見于大劑量(60-120 mg/d)[6]，此后小劑量(10 mg/d)引起的腎損傷導(dǎo)致FS的報(bào)道逐漸增多[1-3,7-9]。

回顧本例資料，患者2014年實(shí)驗(yàn)室檢查示低血磷、高血氯、高ALP血癥、尿蛋白(+)，當(dāng)時(shí)已經(jīng)存在腎小管功能異常及其引起的骨軟化癥狀，由于主管大夫缺乏對該病的認(rèn)識，誤以為腰椎間盤突出、骨質(zhì)疏松癥和類風(fēng)濕疾病所致，使用了骨軟化癥禁用的雙磷酸鹽和降鈣素治療，導(dǎo)致疾病進(jìn)行性發(fā)展，疼痛逐漸加重，逐漸波及雙髖關(guān)節(jié)、腰骶部和季肋部，不能行走及翻身，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。該患者在我科診斷明確后，停用阿德福韋酯并補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、糾酸、止痛等對癥治療后，全身疼痛癥狀逐漸緩解，最先緩解的是季肋部，此后腰骶部及下肢疼痛亦逐漸緩解，血尿生化改變逐漸恢復(fù)正常，生活完全自理，支持ADV相關(guān)性范可尼綜合征繼發(fā)骨軟化癥的診斷。

綜上所述，對于長期服用ADV的人群應(yīng)重視發(fā)生范可尼綜合征的可能，應(yīng)定期監(jiān)測血尿電解質(zhì)及尿常規(guī)，以便早發(fā)現(xiàn)早治療。對于長期服用阿德福韋酯的患者，如出現(xiàn)骨痛應(yīng)警惕FS所致骨軟化癥的發(fā)生，一旦診斷明確，及早停藥并對癥治療，受損的腎功能常逐漸恢復(fù)。因此，提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，及早發(fā)現(xiàn)和治療FS能顯著改善患者預(yù)后。另外，在用該藥前，應(yīng)向患者充分告知該藥的相關(guān)不良反應(yīng)，避免患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀后盲目就診，導(dǎo)致漏診、誤診及延誤診治。

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梁登耀，女，1992-02生，在讀碩士，E-mail:13241047677@163.com

2016-08-25

R512.6

B

1007-6611(2016)11-01046-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.021