韓宗宏 何忠明 陸一峰 陳文華 王草葉 盛 曄 黃淵全 王 祁

TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼在晚期胃癌中的應(yīng)用

韓宗宏 何忠明 陸一峰 陳文華 王草葉 盛 曄 黃淵全 王 祁

目的 探討經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌的近期療效和安全性。方法 對(duì)我科2015年1～12月收治的26例晚期胃癌患者進(jìn)行TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療。TACE（吡柔比星20 mg/m2+奧沙利鉑100 mg/m2+碘油），術(shù)后第3 d開始服用阿帕替尼（250 mg，1次/d），術(shù)后第8 d口服替吉奧（40 mg/m2，2次/d，d8～d21），采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果 隨訪6～18個(gè)月，2個(gè)療程后CR 4例，PR 12例，SD 7例，PD 3例，RR 88.46%，中位生存期15.28個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌近期療效肯定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，遠(yuǎn)期療效待進(jìn)一步研究。

化療栓塞；替吉奧；阿帕替尼；晚期胃癌

胃癌全球每年新增病例100萬(wàn)例，其中約一半在中國(guó)，而65%～70%的胃癌患者在就診時(shí)已為中晚期。盡管目前已有各種治療方法，但晚期胃癌的治療效果仍然較差，Ⅳ期患者的5年生存率更是僅為10.8%。近來(lái)我們對(duì)26例晚期胃癌患者進(jìn)行TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療，取得良好效果，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1　材料和方法

1.1一般資料

2015年1～12月我科收治的26例晚期胃癌患者，均為Ⅳ期（AJCC第7版）胃癌，男22例，女4例，年齡49～77歲，平均（63.00±8.61）歲。所有病例均經(jīng)胃鏡病理確診為腺癌，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)CT或MR明確。其中賁門胃底癌13例、胃竇癌8例、胃體癌3例、小彎側(cè)廣泛癌2例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肝臟18例，肝及門靜脈癌栓5例，門靜脈癌栓3例。所有患者ECOG評(píng)分＜2分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。

1.2方法

患者完善術(shù)前檢查及準(zhǔn)備后行TACE治療（吡柔比星20 mg/m2+奧沙利鉑100 mg/m2+碘油）。術(shù)中先行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈以及左側(cè)膈下動(dòng)脈造影以明確胃、肝、門靜脈腫瘤供血情況，常規(guī)行腹腔干灌注奧沙利鉑50 mg，利用其門靜脈回流的特點(diǎn)作用于門靜脈癌栓或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。使用微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤血?jiǎng)用}（賁門胃體部：胃左動(dòng)脈、左側(cè)膈下動(dòng)脈；胃體部：胃左動(dòng)脈、脾動(dòng)脈；胃竇部：胃右動(dòng)脈、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈以及脾動(dòng)脈；小彎側(cè)：胃左、右動(dòng)脈；肝轉(zhuǎn)移灶：肝動(dòng)脈相應(yīng)分支）灌注剩余的奧沙利鉑，然后緩慢注入化療栓塞劑（吡柔比星20 mg/m2+碘油適量），胃部腫瘤病灶一般應(yīng)用碘油2～3 ml即可，防止劑量過大造成穿孔，必要時(shí)可于肝動(dòng)脈分支內(nèi)加用適量PVA顆粒（350～560 μm）。術(shù)后應(yīng)用抑酸、止吐、保肝、水化等對(duì)癥治療減輕治療副反應(yīng)。

TACE術(shù)后第3天開始服用阿帕替尼（250 mg，1次/d，持續(xù)服藥），術(shù)后第8天口服替吉奧（40 mg/m2，2次/d，d8～d21）。服藥期間出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)的可在對(duì)癥處理的情況下堅(jiān)持服藥，Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)者，阿帕替尼可暫停服藥，替吉奧可減量或暫停服藥，待不良反應(yīng)緩解后可再次服藥。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考mRECIST［1］標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用增強(qiáng)CT或MR測(cè)量靶目標(biāo)直徑進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：瘤體沒有增強(qiáng)為完全緩解（CR）；瘤體強(qiáng)化直徑減少30%以上為部分緩解（PR）；瘤體強(qiáng)化直徑增加20%以上為進(jìn)展（PD）；瘤體強(qiáng)化直徑介于PR和PD之間為穩(wěn)定（SD）。

1.4隨訪

TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療2個(gè)療程后1個(gè)月行增強(qiáng)CT/MR掃描，前期每2個(gè)月評(píng)價(jià)一次，療效穩(wěn)定后視情況可3～6個(gè)月復(fù)查一次，隨訪期間發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)追加TACE及替吉奧口服化療。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

所有患者均接受2個(gè)周期以上的治療，2個(gè)療程后評(píng)估CR 4例，PR 12例，SD 7例，PD 3例，臨床疾病控制率88.46%（23/26），其中3例CR在之后的隨訪評(píng)估中仍為CR（圖1）。4、6個(gè)月疾病控制率分別為84.62%和76.92%（表1）。隨訪6～18個(gè)月，平均（10.04±3.36）個(gè)月，中位生存期為15.28個(gè)月。

2.2不良反應(yīng)

TACE治療后的主要不良反應(yīng)是栓塞術(shù)后綜合征，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。阿帕替尼治療的不良反應(yīng)主要有手足綜合征38.46%（10/26）、蛋白尿26.92%（7/26）、血壓升高19.23%（5/26）、乏力11.54%（3/26）、腹瀉7.69%（2/26），其中出現(xiàn)Ⅲ級(jí)腹瀉和高血壓各1例，短暫停藥及對(duì)癥處理后再次口服后能夠耐受。替吉奧的不良反應(yīng)主要有骨髓抑制23.08%（6/26）、腹瀉19.23%（5/26）、口腔炎19.23%（5/26），其中腹瀉及口腔炎各2例，出現(xiàn)Ⅲ級(jí)副反應(yīng)，其中出現(xiàn)Ⅲ級(jí)腹瀉及Ⅲ級(jí)口腔炎各2例，在減藥或停藥癥狀緩解后再次服藥能夠耐受。其他均為Ⅰ、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后繼續(xù)服藥。

3　討論

表1　TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌臨床近期療效評(píng)估（例）

目前臨床上對(duì)晚期胃癌的治療仍以全身化療為主，然而多數(shù)晚期胃癌患者由于存在淋巴結(jié)、臨近及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，再加上患者自身治療耐受性相對(duì)較差，因此對(duì)其治療的效果并不理想。

近年來(lái)隨著介入治療在胃癌中的應(yīng)用，可以使其中的一部分患者受益，尤其是對(duì)于伴有肝臟轉(zhuǎn)移的患者［2-3］。TACE治療胃癌時(shí)一方面利用藥物首過效應(yīng)通過局部高濃度化療藥物直接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，而且化療藥物可以引起血管內(nèi)膜損傷繼而導(dǎo)致內(nèi)膜水腫、增厚、管腔狹窄及血栓形成；另一方面在腫瘤血管內(nèi)注入碘油或明膠海綿顆?？蛇M(jìn)一步阻斷腫瘤血供，并且可駐留一部分化療藥物于腫瘤局部持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。然而TACE上述優(yōu)勢(shì)在治療胃癌中亦存在其局限性，如對(duì)淋巴結(jié)及多發(fā)的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶無(wú)法進(jìn)行治療，也是影響TACE療效的重要原因。任冬青等［3］通過聯(lián)合替吉奧治療進(jìn)展期胃癌取得良好的效果，臨床有效率為83.3%高于單純介入治療的53.3%。而且目前已有研究表明，TACE術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞可分泌大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）從而刺激腫瘤新生血管的生長(zhǎng)并可能在TACE術(shù)后殘癌組織血供重建中起重要的作用，是影響TACE療效的重要原因之一［4］。

正是由于TACE治療的局限性及會(huì)誘導(dǎo)殘存腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，因此本研究選擇了TACE聯(lián)合術(shù)后口服替吉奧進(jìn)行全身化療及阿帕替尼阻斷VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成以期達(dá)到治療的最優(yōu)化。替吉奧為一種復(fù)合制劑，在加入了吉美嘧啶和奧替拉西鉀進(jìn)行增效減毒后大大增強(qiáng)了替加氟代謝后的5-Fu的抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)減輕了毒副反應(yīng)。目前5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑已被NCCN臨床實(shí)踐指南納入胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。而阿帕替尼是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用，已用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療三線及三線以上治療［5-8］。研究表明在36%～40%的胃癌患者中VEGF和VEGF受體過度表達(dá)且與腫瘤的侵襲性相關(guān)，常是預(yù)后不良的信號(hào)［6,9］，另外本組病例中多數(shù)患者為經(jīng)過二三線化療失敗，故選用阿帕替尼。本組病例均經(jīng)過至少2個(gè)周期的聯(lián)合治療，2個(gè)療程后臨床疾病控制率88.46%，隨訪觀察4、6個(gè)月疾病控制率分別為84.62%和76.92%，臨床療效令人滿意。目前阿帕替尼推薦用于晚期胃癌的單藥劑量為850 mg，1次/d，然而前期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不少患者因出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)而不得不減量和停藥［5-8］。鑒于胃癌患者多數(shù)經(jīng)濟(jì)狀況欠佳，且本研究的治療方案為聯(lián)合治療，在充分告知并取得同意的情況下本研究使用的劑量為250 mg，1次/d。臨床反饋結(jié)果也表明，250 mg較850 mg患者在經(jīng)濟(jì)上更容易接受，從而使更多患者在可能的經(jīng)濟(jì)條件下接受靶向治療。王博等［7］研究了60例經(jīng)二線及二線以上治療失敗患者口服單藥阿帕替尼850 mg，1次/d，近期療效顯示CR占 0%（0/60），PR占 3.33%（2/60），SD占 38.33（23/60），PD占58.33%（35/60），客觀緩解率（CR+PR）為3.33%，疾病控制率（CR+PR+SD）為41.67%，且AFP陽(yáng)性較陰性的胃癌患者的疾病控制率更高為（63.64% vs. 32.65%）。本組病例阿帕替尼的不良反應(yīng)有手足綜合征38.46%（10/26）、蛋白尿26.92%（7/26）、血壓升高19.23%（5/26）、乏力11.54%（3/26）、腹瀉7.69%（2/26），與目前報(bào)道的不良反應(yīng)均相對(duì)較低［5-8］。本組病例替吉奧不良反應(yīng)有骨髓抑制23.08%（6/26）、腹瀉19.23%（5/26）、口腔炎19.23%（5/26），與其他聯(lián)合應(yīng)用基本類似［10］。綜上所述，TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療可以在不增加毒副反應(yīng)的情況下提高晚期胃癌的臨床治療效果，且患者多可耐受。

本組3例長(zhǎng)期隨訪為CR的患者皆為我科初診病例，提示是否阿帕替尼可作為晚期胃癌一線靶向治療藥物盡早應(yīng)用尚待研究。另外，本研究中阿帕替尼的劑量為250 mg，較單藥口服劑量低，增加其劑量是否能夠提高臨床療效，以及與其所帶來(lái)的治療毒副反應(yīng)間的關(guān)系尚不清楚。本研究表明，TACE聯(lián)合替吉奧及阿帕替尼治療晚期胃癌近期臨床療效肯定，不良反應(yīng)較低，患者易于接受，然而目前仍存在上述問題及遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

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TACE Combined With Oral Administration of Tegafur and Apatinib in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

HAN Zonghong HE Zhongming LU Yifeng CHEN Wenhua WANG Caoye SHENG Ye HUANG Yuanquan WANG Qi Department of Interventional Radiology，The First People's Hospital of Changzhou，Changzhou Jiangsu 213003，China

Objective To investigate the efficacy and safety of the transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with oral administration of tegafur and apatinib in treating advanced gastric cancer.Methods Twenty-six patients with advanced gastric cancer patients in our department were treated by TACE combined with oral administration of tegafur and apatinib from January to December 2015.TACE （pirarubicin 20 mg/m2+oxaliplatin 100 mg/ m2+lipiodol），the third postoperative day taking apatinib （250 mg，once daily），postoperative eighth day of oral tegafur （40 mg/m2，twice daily，d8～d21），using modified RECIST standards for efficacy evaluation.Results The follow-up period was six to eighteen months，of twenty-six patients complete remission（CR）was seen in four，partial remission（PR）in twelve，stable disease（SD）in seven and progressive disease（PD）in three after two courses.The remission rate（RR）was 88.46% with a median survival of 15.28 months and no serious complications occurred.Conclusion TACE combined with oral administration of tegafur and apatinib in treating advanced gastric is effective in the near future with low incidence of adverse reactions and is worthy of further promotion，but the long-term efficacy need further study.

Chemoembolization，Tegafur，Apatinib，Advanced gastric cancer

R735.2

A

1674-9316（2016）20-0087-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.20.053

常州市第一人民醫(yī)院介入放射科，江蘇 常州 213003

王祁，E-mail：czwangqi666@sina.com