汪紅平，夏娟，喻明

[上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院（上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院），上海，200062]

病例報告

艾塞那肽單藥治療初發(fā)肥胖2型糖尿病伴肝功能受損1例

汪紅平，夏娟，喻明

[上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院（上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院），上海，200062]

初發(fā)2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝?。环逝职Y；胰高血糖素樣肽1；艾塞那肽

1 臨床資料

患者，男性，31歲。因“反復口干多飲，多尿伴體重下降2周”入院?；颊?周前（2015.10.12）無明顯誘因出現(xiàn)多尿、口干及多飲等癥狀，體重下降10 kg，2015年10月25日于上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院門診就診完善相關(guān)檢查。尿常規(guī)：酮體+，蛋白質(zhì)陰性，葡萄糖+++；血常規(guī)：白細胞7.1×109/L，中性粒細胞百分比54.2%，紅細胞5.63×1012/L，血紅蛋白161 g/L，血小板223×109/L，C-反應(yīng)蛋白1 mg/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）152 u/L，總膽紅素28μmol/L，直接膽紅素4.3μmol/L；腎功能：尿素氮（UN）8.5 mmol/L，血肌酐（Scr）95μmol/L，尿酸（UA）501μmol/L；電解質(zhì)：鉀（K+）4.1 mmol/L，鈉（Na+）130mmol/L，氯（Cl-）88mmol/L；空腹血糖34.7 mmol/L，血淀粉酶41 u/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶152μ/L；血氣7項：pH 7.41，血糖（Glu）27.8 mmol/L，碳酸氫根離子（HCO3-）29.2 mmol/L，堿剩余（BE）3.7 mmol/L，初步診斷為“2型糖尿病”。既往有高血壓病史2年，血壓最高達160/95 mmHg，規(guī)律服用厄貝沙坦及雅施達；否認冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高血壓及胰腺炎家族史；否認肝炎、自身免疫性疾病及慢性肝臟病病史，近期未服用任何藥物（包括致肝功能受損藥物的中成藥物）。體格檢查：體溫36.4℃，身高175 cm，體重112 kg，體重指數(shù)（BMI）36.57 kg/m2，腰圍118 cm，臀圍114 cm，血壓140/90 mmHg，心率（HR）108次/min，律齊；雙肺呼吸音清，腹膨隆，無壓痛及反跳痛，四肢淺感覺、振動覺和位置覺無減退，雙膝反射正常，雙側(cè)足背動脈搏動正常，眼底檢查正。入院隨機血糖（約早餐后2 h）血糖儀不能測出。入院初步診斷：T2DM合并酮癥，高血壓病，肥胖癥，肝功能受損原因待查；治療經(jīng)過：2015年10月26日入院治療，予小劑量短效胰島素靜脈滴注降糖、糾正酮癥，監(jiān)測血糖、血酮、尿常規(guī)、生化指標及其他輔助檢查。乙肝5項及甲丙丁戊肝炎抗體正常，腹部超聲提示重度脂肪肝；結(jié)合患者病史、癥狀、體重及輔助檢查等進一步完善診斷為：T2DM合并酮癥，高血壓病，肥胖癥，高脂血癥，非酒精性脂肪性肝病（肝功能受損）。入院后當天酮癥糾正，睡前指血糖13.8 mmo/L，改為其他降糖方案，住院期間治療經(jīng)過及血糖控制情況見附圖和表1，出院后予艾塞那肽10μg，皮下注射，1次/d。艾塞那肽單藥治療2周后復查肝功能、血脂等指標并與治療前比較見表2。

附圖 住院期間血糖控制情況

表1 住院期間治療經(jīng)過

表2 治療前和治療后（艾塞那肽治療2周后）指標比較

2 討論

國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計來自全球110個國家的數(shù)據(jù)，顯示至2011年全球糖尿病患病人數(shù)達3.66億，且該人群數(shù)量呈不斷上升趨勢，預計2030年該數(shù)字將突破5.5億。糖尿病患者主要集中于中低等收入國家，在將來19年這些國家糖尿病人數(shù)將呈迅猛增長，而中國正好居于此列[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計，T2DM患者中90%伴有超重或肥胖，60%～80%伴有非酒精性脂肪肝性肝病（NAFLD）[2]，因此對肥胖T2DM合并NAFLD患者尤其值得關(guān)注。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物具有改善糖脂代謝紊亂、減輕體重和改善內(nèi)臟脂肪含量等多重作用[3-4]，成為治療2型糖尿病藥物研究新視點。

該患者為初發(fā)2型糖尿病，體重、BMI及腰圍臀圍指標均達到超重標準，為典型腹型肥胖，TG明顯增高，低HDL-C蛋白血癥，有高血壓病史，生化指標提示ALT、AST、ALP和γ-GT均增高，重度脂肪肝，否認肝炎病史及其他慢性肝臟病史，為典型代謝綜合征，伴有NAFLD合并肝功能受損。該患者的降糖方案設(shè)計既有優(yōu)勢又有一定局限性。短期快速降糖緩解高糖毒性，糾正酮癥，長期降糖方案需使血糖平穩(wěn)持久達標，又需考慮患者肝功能指標、肥胖癥、血脂紊亂和胰島素抵抗等問題。綜合考慮患者個體化因素，艾塞那肽不失為一個合適治療方案。2005年美國食品藥物管理局批準艾塞那肽成為首個上市的GLP-1類似物。它與天然GLP-1有較高的同源性，代謝產(chǎn)物主要通過腎小球濾過消除，對肝臟功能無影響，對NAFLD合并肝功能受損的患者有良好的耐受性；與天然的GLP-I比較，半衰期更長，不易被二肽基肽酶-4降解失活，血藥濃度可持續(xù)6 h，藥代動力學更穩(wěn)定，藥效更持久，臨床應(yīng)用中患者依從性更佳。

艾塞那肽為GLP-1類似物，可以激動體內(nèi)GLP-1受體發(fā)揮GLP-1類似有用，彌補T2DM患者GLP-1分泌不足，改善糖脂代謝調(diào)節(jié)TG水平。多項研究報道，艾塞那肽對血糖調(diào)節(jié)與肝臟脂肪含量下降有相關(guān)性[5]，肝臟細胞表達GLP-1受體，直接作用于肝臟脂肪代謝[6]，減少肝臟脂肪沉積，降低AST和ALT水平，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，從而改善NAFLD患者肝功能的受損程度[7]。NAFLD患者血脂代謝（TC、TG、LDL-C、HDL-C）異常明顯，其中以TG增高最為顯著，游離脂肪酸為脂肪代謝的中間產(chǎn)物，當線粒體對游離脂肪酸的氧化能力和肝細胞對其攝取能力失衡時，TG合成增加并在肝細胞內(nèi)蓄積，促使肝臟脂肪病變[8]。對于肥胖的T2DM患者，胰島素抵抗加快脂肪溶解，使肝內(nèi)游離脂肪酸水平增高，致肝氧應(yīng)激產(chǎn)物增多，炎癥反應(yīng)明顯，CRP、TNF-α和MDA等因子多，使NAFLD發(fā)生率增加，肝功能受損更明顯[9]。ALT、AST及γ-GT等肝酶血濃度改變可在一定程度上反映肝臟損傷的程度，是臨床評估NAFLD病情及療效的常用指標。首先，艾塞那肽通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的作用抑制食欲，減少食物攝入[10]，延緩胃排空[11]，從而通過控制熱量攝入，減少脂肪合成，減少肝內(nèi)脂肪蓄積，延緩肝臟脂肪變。其次，GLP-1類似物能減少體脂含量，與皮下脂肪含量減少相比，降低內(nèi)臟脂肪更顯著，使肥胖T2DM患者肝臟脂肪含量進一步下降，肝功能指標得到改善[3]。再者，肥胖T2DM患者胰島素抵抗明顯，胰島素抵抗增加體內(nèi)ALT濃度[12]。而ALT主要在肝細胞胞漿內(nèi)合成，肝細胞炎癥反應(yīng)較敏感，是臨床上NAFLD的標志之一[13]。因此該患者應(yīng)用艾塞那肽治療2周后，隨著TG水平下降，轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標濃度明顯降低。也有研究者從分子層面剖析GLP-1類似物改善肥胖T2DM伴NAFLD患者肝功能的機

制，認為GLP-1類似物不僅通過調(diào)節(jié)α、β細胞功能，改善胰島素抵抗，減重等調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂程度，改善肝功能，還具有改善肥胖患者慢性炎癥狀態(tài)和抗氧化等作用。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物通過阻止NF-κB的磷酸化減少抑制內(nèi)皮素-1（ET-1）的表達，同時增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的合成，抑制NADPH氧化酶和PKC-α和NF-κB信號通路，并上調(diào)保護性氧化的酶的表達，從而發(fā)揮抗炎抗氧化應(yīng)激作用[14]。SAMSON等[15]研究認為，艾塞那肽減少肝臟內(nèi)脂肪蓄積的分子機制與脂聯(lián)素相關(guān)，動物實驗提示GLP-1降低小鼠體內(nèi)與脂肪酸合成相關(guān)酶基因表達顯著下調(diào)。

艾塞那肽作為新型降糖藥物，為該類患者提供了有效的、平穩(wěn)持久改善糖脂代謝紊亂、提高依從性，使患者多重獲益的切實可行的治療方案。

[1]MEYER C,PIMENTA W,WOERLE H J,et al.Different mechanisms for impaired fasting glucose and impaired postprandial glucose tolerance in humans[J].Diabetes Care,2006,29(8):1909-1914.

[2]VERNON G,BARANOVA A,YOUNOSSI Z M.Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(3):274-285.

[3]JENDLE J,NAUCK M A,MATTHEWS D R,et al.Weight loss withliraglutide,aonce-dailyhumanglucagon-likepeptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin,is primarilyas a result of a reduction in fat tissue[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(12):1163-1172.

[4]BERGENSTAL R M,LI Y,PORTER T K,et al.Exenatide once weekly improved glycaemic control,cardiometabolic risk factors and a composite index of an HbA1c＜7%,without weight gain or hypoglycaemia,over 52 weeks[J].Diabetes Obes Metab,2013, 15(3):264-271.

[5]CUTHBERTSON D J,IRWIN A,GARDNER C J,et al.Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese,type 2 diabetes,patients given glucagon-like peptide-1(GLP-1)receptor agonists[J].PLoS One,2012,7(12):e50117.

[6]GUPTA N A,MELLS J,DUNHAM R M,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway[J].Hepatology,2010, 51(5):1584-1592.

[7]KLONOFF D C,BUSE J B,NIELSEN L L,et al.Exenatide effects on diabetes,obesity,cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Curr Med Res Opin,2008,24(1):275-286.

[8]LU H,ZENG L,LIANG B,et al.High prevalence of coronary heart disease in type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Med Res,2009,40(7):571-575.

[9]JOU J,CHOI S S,DIEHL A M.Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Dis, 2008,28(4):370-379.

[10]DOSSAT A M,LILLY N,KAY K,et al.Glucagon-like peptide 1 receptors in nucleus accumbens affect food intake[J].J Neurosci,2011,31(41):14453-14457.

[11]MIETLICKI-BAASE E G,ORTINSKI P I,REINER D J,et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation in the nucleus accumbens core suppresses fee ding by increasing glutamatergic AMPA/kainate signaling[J].J Neurosci,2014,34(20):6985-6992.

[12]SCHINDHELM R K,DIAMANT M,BAKKER S J,et al.Liver alanine aminotransferase,insulin resistance and endothelial dysfunction in normotriglyceridaemic subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Eur J Clin Invest,2005,35(6):369-374.

[13]SCHINDHELM R K,DIAMANT M,DEKKER J M,et al.Alanine aminotransferase as a marker of non-alcoholic fatty liver disease in relation to type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease[J].Diabetes Metab Res Rev,2006,22(6):437-443.

[14]DAI Y,MEHTA J L,CHEN M.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide inh ibits endothelin-1 in endothelial cell by repressing nuclear factor-kappa B activation[J].Cardiovasc Drugs Ther,2013,27(5):371-380.

[15]SAMSON S L,GONZALEZ E V,YECHOOR V,et al.Gene therapy for diabetes:metabolic effects of helper-dependent adenoviral exendin 4 expression in a diet-induced obesity mouse model[J].Mol Ther,2008,16(11):1805-1812.

（張蕾 編輯）

R453.9

D

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.22.032

1005-8982（2016）22-0140-03