郭志忠 魏 濱 孫繼佳，3 王文海 蘇式兵

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心，上海，201203； 2 河南中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州，410100； 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院數(shù)理教研室，上海，201203； 4 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腫瘤科，上海，200137)

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基于信息熵的乙肝后肝硬化證素提取及病機分析

郭志忠1，2魏 濱1孫繼佳1，3王文海4蘇式兵1

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心，上海，201203； 2 河南中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州，410100； 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院數(shù)理教研室，上海，201203； 4 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腫瘤科，上海，200137)

目的：提取乙肝后肝硬化證候要素(證素)并分析其組成及分布規(guī)律，探討肝硬化的病機特點。方法：收集294例病毒性乙型肝炎(乙肝)后肝硬化患者的四診資料，采用基于信息熵的復(fù)雜系統(tǒng)劃分方法(信息熵法)提取證候要素(證素)，確定癥狀貢獻度，并通過診斷閾值，分析乙肝后肝硬化證素組成及分布規(guī)律。結(jié)果：乙肝后肝硬化患者存在著脾虛、腎氣虛、肝陰虛、痰濕、氣滯、肝郁、濕熱7個主要證素，并有1個至多個證素存在，其中脾虛、氣滯、濕熱出現(xiàn)頻率較高。結(jié)論：信息熵法可以用于乙肝后肝硬化證候要素的提取。乙肝后肝硬化的病機復(fù)雜，其中脾虛、氣滯、濕熱可能是其主要的病機因素。

證素；辨證；信息熵；病機；乙肝后肝硬化

證候是中醫(yī)對疾病認識、臨床診療和療效評價的核心基礎(chǔ)[1]，現(xiàn)代中醫(yī)臨床實踐表明，在“病證結(jié)合、辨證施治”的理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療慢性肝病等復(fù)雜難治性疾病具有明顯的特色優(yōu)勢[2]。然而，中醫(yī)證候是一個非線性的復(fù)雜系統(tǒng),證候研究需要合適于復(fù)雜系統(tǒng)的研究方法。以往的研究[3-4]提出，在闡明中醫(yī)辨證規(guī)律和原理的基礎(chǔ)上，構(gòu)建以證候要素(證素)為核心的辨證新體系，是完善中醫(yī)辨證方法、提高中醫(yī)辨證水平的有效途徑。因此，本研究通過運用基于信息熵的復(fù)雜系統(tǒng)劃分方法[5-6](簡稱信息熵法)，采集并分析慢性病毒性乙型肝炎(乙肝)后肝硬化的臨床癥候信息，提取證素，并分析證素的組合與分布規(guī)律，探討其病機特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 全部病例來源于上海市傳染病醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院及龍華醫(yī)院、普陀區(qū)中心醫(yī)院的住院部及門診部。將2002—2006年收集的臨床表征信息和實驗室檢查數(shù)據(jù)等臨床資料完整的294例乙肝后肝硬化患者作為研究對象。

1.2 中醫(yī)四診信息的采集 根據(jù)調(diào)查要求，制定“乙肝后肝硬化患者中醫(yī)四診信息調(diào)查表”，信息采集內(nèi)容包括臨床癥狀、體征等資料，包括神疲乏力、畏寒肢冷、盜汗、自汗、五心煩熱、皮膚癢、抑郁、急躁易怒、多夢寐差、視物模糊、兩目干澀、耳鳴、口干苦、口臭、脘脹腹脹、兩脅不適、惡心嘔吐、泛酸、噯氣、頭重、目眩、尿少、夜尿多、便秘、便溏、齒齦衄、鼻衄、肌衄、納谷不馨、肢體困重、腰膝酸軟、腹痛、脘痛、脅脹痛、下肢水腫、身黃、目黃、尿黃、蜘蛛痣、朱砂掌、面萎黃、面晦暗、舌色淡白、舌色淡紅、舌色紅、舌色絳、舌色紫暗、舌色瘀斑、舌色暗紅、舌苔薄白、苔白厚膩、苔白薄膩、苔薄黃、苔黃厚、苔薄黃膩、苔黃厚膩、苔質(zhì)花剝、齒痕、脾大、脈沉、脈儒、脈數(shù)、脈滑、脈弦、脈細。

1.3 數(shù)據(jù)的處理與分析

1.3.1 癥狀術(shù)語的規(guī)范化與數(shù)據(jù)的錄入 參照《常見癥狀中醫(yī)鑒別診療學(xué)》的癥狀標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語進行規(guī)范化。由專人負責(zé)采集相關(guān)資料和四診信息，將所有的數(shù)據(jù)輸入電腦，采用Access數(shù)據(jù)管理，建立乙肝后肝硬化中醫(yī)四診信息數(shù)據(jù)庫，將輸入的數(shù)據(jù)逐項核對無誤后，用Matlab工程軟件進行分析處理。

1.3.2 變量的處理 將收集癥狀、體征、舌象、脈象設(shè)為自變量矩陣X，癥狀分4級賦值量化，無癥狀者為0，有癥狀者根據(jù)輕、中、重賦予1、2、3分。體征、舌象、脈象有者為1分，無者0分。

1.3.4 診斷閾值的建立 我們用癥狀貢獻度分值進行癥狀的賦分，并計算各證型中癥狀總積分，以專家辨證作為狀態(tài)變量(由2位副主任或主任中醫(yī)師一致性診斷確定)，證素癥狀得分作為檢驗變量，將數(shù)據(jù)輸入Matlab軟件，利用診斷性試驗受試者工作特征曲線建立各證素診斷閾值。診斷閾值(限定值)被設(shè)定為0.13。

1.3.5 統(tǒng)計學(xué)方法 根據(jù)診斷閾值對294例乙肝后肝硬化患者的四診信息實施證素辨證，并且對證候要素進行描述性統(tǒng)計分析(統(tǒng)計軟件SPSS 15.0)。

2 結(jié)果

2.1 證素提取結(jié)果 通過對經(jīng)過量化的294例肝炎后肝硬化病例中的65個癥狀進行信息熵計算，提取出證素相關(guān)的癥狀熵值矩陣見表1。

從無監(jiān)督的原始癥狀關(guān)聯(lián)度分析來提取乙肝后肝硬化證素，發(fā)現(xiàn)乙肝后肝硬化存在肝郁、氣滯、濕熱、痰濕、脾虛、肝陰虛、腎氣虛7個主要證素。根據(jù)熵值所提取出乙肝后肝硬化證素及其閾值見表2。

2.2 乙肝后肝硬化證素組合與分布頻率 提取的證素在乙肝后肝硬化患者中的組合與分布頻率見表3。其中，294例乙肝后肝硬化患者中脾虛、濕熱、氣滯為最多，分別為244例(83%)、189例(64.3%)、177例(60.2%)，而腎氣虛95例(32.3%)、肝郁87例(29.6%)、肝陰虛74例(25.2%)、痰濕71例(24.27%)，這4種證素所占比例較為相近。

如表3所示，乙肝后肝硬化可出現(xiàn)單一證素，也可表現(xiàn)為2個、3個或4個證素，最多可見7個證素并存。其中單個證素45例(15.3%)，2個證素52例(17.7%)，3個證素64例(21.8%)，4個證素41例(14%)，5個證素31例(10.5%)，6個證素23例(7.8%)，7個證素20例(6.8%)，無法辯別證素的有18例(6.1%)。

表1 證素相關(guān)癥狀的熵值上三角相似矩陣

注：限定值≥0.13；“-”表示小于限定值。

表2 采用信息熵方法提取的證素及其熵值

注：限定值≥0.13。

表3 294例乙肝后肝硬化患者的證素分布

3 討論

辨證論治又稱辨證論施治，是中醫(yī)認識疾病和治療疾病的根本原則，辨證論治就是根據(jù)收集的四診信息，辨別證候，并針對其證候，確定治療方法的過程。只有在明確證候才能有效的論治，準(zhǔn)確的辨證是施治的前提條件。上個世紀80年代，朱文峰等[3-4]提出了以證素為核心的辨證體系。證素是通過辨識癥狀、體征等臨床四診信息，對疾病的病因、性質(zhì)、部位以及邪正之間的關(guān)系等的概括及判斷。證素是辨證的基本診斷單元，臨床所作的具體證名診斷都是由證素相互組合而構(gòu)成的。因此，證素是辨證的核心。把握每一證素的臨床表現(xiàn)及其證候?qū)傩裕J識各證候?qū)ο嚓P(guān)證素的診斷貢獻度，是準(zhǔn)確辨證的重要環(huán)節(jié)[7]。以證素辨別為核心，構(gòu)建新的中醫(yī)辨證體系，闡明中醫(yī)辨證的規(guī)律，不僅能夠促進中醫(yī)證候的研究，而且可以為中醫(yī)臨床辨證提供簡便易行的方法，符合中醫(yī)臨床的需要。

“熵”是指體系混亂的程度又稱混沌度，是系統(tǒng)內(nèi)部無序結(jié)構(gòu)的總量，被廣泛用于熱物理學(xué)、信息論、控制論、概率論、數(shù)論、天體物理、生命科學(xué)等領(lǐng)域的復(fù)雜系統(tǒng)研究和應(yīng)用。1856年由德國物理學(xué)家克勞修斯首次提出，用來表示任何一種能量在空間中分布的均勻程度。1948年香農(nóng)在《通信的數(shù)學(xué)原理》中，把通信過程中信息源的信號不確定性稱為信息熵，將熵的概念引入了信息論。信息熵法是信息論中熵方法在非線性相關(guān)模式識別領(lǐng)域的具體應(yīng)用[5]。

前期的中醫(yī)證候研究發(fā)現(xiàn)，與聚類分析比較，信息熵法可以按照數(shù)據(jù)內(nèi)在關(guān)聯(lián)進行自主聚類，能夠無監(jiān)督地處理來源于中醫(yī)四診信息的多變量、多層次復(fù)雜數(shù)據(jù)，對于提取證素相關(guān)癥狀，分析其癥狀間的非線性關(guān)系有重要應(yīng)用價值[8]。孫繼佳等[9-10]采用信息熵方法研究中醫(yī)證候與季節(jié)之間的關(guān)聯(lián)，同時利用熵權(quán)來確定評價指標(biāo)的權(quán)重，從而減少了評價中的主觀因素。賈振華等[11]采用信息熵對冠心病心絞痛證候診斷良好標(biāo)準(zhǔn)進行了研究。王天芳等[12]通過運用信息熵關(guān)聯(lián)度系數(shù)分析方法對1 787例抑郁癥、慢性乙型肝炎、慢性腎功能衰竭患者的37個四診癥數(shù)據(jù)進行分析，獲取的一些癥狀組合可為中醫(yī)常見證候及證候要素的研究提供依據(jù)。唐仕歡等提出了用熵的理論方法研究證候、方劑的相關(guān)性(證-熵-方)。余江維等提出了用術(shù)語頻率-逆文檔頻率(TF-IDF)相對熵作為證候量化的表示方法，顯示了一個癥狀在腎陽虛證、肝氣郁結(jié)證、脾氣虛證和肝脾不調(diào)證中出現(xiàn)的頻率越高，則區(qū)分該證候方面的能力越強，反之在所有證候中出現(xiàn)的范圍越廣，它區(qū)分某證候的能力就越低。余學(xué)杰等[13]使用信息熵算法建立決策樹的工具，進行了專家辨證與證候的規(guī)律知識有效的獲取。

在本研究中，我們運用信息熵法提取294例乙肝后肝硬化患者的證候要素，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在單一證候要素中，脾虛證最為常見，為28例，占62.2%，其他證素分布無明顯差別,說明在乙肝后肝硬化早期，患者脾虛是其主要病機特點，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也標(biāo)明了在早期乙肝后肝硬化患者中，免疫功能低下是其主要矛盾。在具有2個證素中的患者中，脾虛患者為44例，占84.6%，而濕熱、氣滯也分別達到了28例，占51.9%和20例，占38.5%，提示我們在臨床上患者在脾虛的基礎(chǔ)上，往往較多合并濕熱、氣滯，從而出現(xiàn)虛實夾雜的病機特點。

隨著病程日久，患者兼有證素增加，患者肝陰虛和腎氣虛明顯增加，說明隨著病程延長及病情復(fù)雜程度的加重，所謂久病則虛。乙肝后肝硬化存在氣滯(郁)生熱化火，濕熱傷陰，脾氣虧虛日久導(dǎo)致腎氣虧虛的病機轉(zhuǎn)變。由此可見，乙肝后肝硬化病機特點屬本虛標(biāo)實，在疾病早期是以脾氣虛為主要表現(xiàn)，中期則在脾虛基礎(chǔ)上出現(xiàn)氣滯、濕熱等虛中夾實的特點，而疾病后期在上述病機特點上可出現(xiàn)肝陰虛、脾腎虧虛等虛實錯雜的病理特點。

然而，由于樣本量的偏少、采集臨床癥候信息方案設(shè)計的不足以及研究方法的局限性導(dǎo)致一些很有希望提取的證素在研究中未能顯現(xiàn)出來。例如，肝火證素，我們發(fā)現(xiàn)便秘與兩目干澀(0.11)、口干苦(0.10)、五心煩熱(0.09)有較強的關(guān)聯(lián)，但是未能達到診斷閾值，我們推測可能與樣本量偏小、數(shù)據(jù)失真有關(guān)；又如，血瘀證素，舌色紫暗與脅脹痛、五心煩熱、肌衄有較強的關(guān)聯(lián)度，但是也未能達到診斷閾值，我們推測在早期課題設(shè)計中，癥狀收集僅有脘痛、腹痛、脅脹痛，從而導(dǎo)致血瘀的主要癥狀脅刺痛固定不移的信息部分散埋在上述癥狀之中，至使信息不易被挖掘出來。因此，如何依據(jù)中醫(yī)思維的特點，把握中醫(yī)癥候信息的采集質(zhì)量，是探討證素及證候演變規(guī)律的前提和保證。而且，研究中還有18例未提取出合適的證素，提示我們基于信息熵的復(fù)雜系統(tǒng)劃分方法在證素提取使用中的局限性。

4 結(jié)語

本研究表明基于信息熵的復(fù)雜系統(tǒng)劃分方法能夠用于乙肝后肝硬化患者的證素提取，且有可能推廣應(yīng)用于其他疾病的中醫(yī)臨床辨證。乙肝后肝硬化的病機復(fù)雜，其中脾虛、氣滯、濕熱可能是其主要的病機因素。隨著中醫(yī)辨證研究方法探索的不斷深入，科研設(shè)計的不斷完善，并通過開展多中心、大樣本的臨床研究，我們將進一步證明中醫(yī)辨證的多維性、復(fù)雜性及科學(xué)性。

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(2015-12-22收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Syndrome Element Summary and Pathogenesis Analysis of Hepatitis B Caused Cirrhosis Based on the Information Entropy

Guo Zhizhong1, 2, Wei Bin1, Sun Jijia1,3, Wang Wenhai4, Su Shibing1

(1ResearchCenterforTraditionalChineseMedicineComplexitySystem,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2SecondAffiliatedHospitalofHenanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou410100,China; 3CollegeofChinesePharmacology,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 4No.7People′sHospitalofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200137,China)

Objective:To summarize the syndrome elements of hepatitis B-caused cirrhosis (HBC), to analyze its composition and distribution and to explore the characteristics of its pathogenesis in HBC patients. Methods:The four-diagnostic information of 294 HBC cases was collected. The summary of syndrome elements and the symptoms contribution degree were carried out by an entropy-based complex systematic classification method and the composition and distribution rules were analyzed according to the diagnostic threshold value. Results:There were7 syndrome elements in HBC, namely spleen deficiency, kidney qi deficiency, liver yin deficiency, dampness-phlegm, qi stagnation, liver depression and dampness-heat. Moreover, at least one or more syndrome elements can be concluded from one patient. Spleen deficiency, qi stagnation and dampness-heat were those with highest frequency. Conclusion:The entropy-based complex system method may be used to summarize syndrome elements for HBC. The pathogenesis of HBC is complicated and its main factors may be related to spleen deficiency, qi stagnation and dampness-heat.

Syndrome element; Pattern identification; Entropy; Pathogenesis; Hepatitis B-caused cirrhosis

國家自然科學(xué)基金重點項目(編號：81330084)；上海市中醫(yī)臨床重點學(xué)科建設(shè)項目(編號：ZYXK202010)；浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點學(xué)科群建設(shè)項目(編號：PWZxq2014-12)

R241

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.063