孫心怡 繆鋆鋆 王麗娟 葛 靜

(江蘇省中醫(yī)院，南京，210000)

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思路與方法

疏血通聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析

孫心怡 繆鋆鋆 王麗娟 葛 靜

(江蘇省中醫(yī)院，南京，210000)

目的：運(yùn)用Meta分析方法，通過(guò)對(duì)疏血通聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)以指導(dǎo)臨床用藥。方法：全面檢索疏血通聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)，并按照文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，對(duì)疏血通聯(lián)合硫辛酸及單用硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：通過(guò)對(duì)6篇文獻(xiàn)，614例患者的分析，結(jié)果提示疏血通聯(lián)合硫辛酸組的總體有效率明顯高于單用硫辛酸組(RD=0.19，95%CI[0.13,0.25]，P<0.01)。結(jié)論：疏血通聯(lián)合α-硫辛酸相比單用α-硫辛酸能有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀。但由于入選文獻(xiàn)存在的方法學(xué)問(wèn)題，有可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性，有待進(jìn)一步設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

α-硫辛酸；疏血通；糖尿病周圍神經(jīng)病變；Meta分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Perineuropathy，DPN)為糖尿病最常見(jiàn)并發(fā)癥之一，61.8%的糖尿病患者可合并有DPN[1]。DPN可出現(xiàn)神經(jīng)受累，感覺(jué)喪失，導(dǎo)致感染、潰瘍、壞疽等[2]。由于其高發(fā)病率和致殘率，DPN的防治已成為重要課題。目前認(rèn)為的DPN發(fā)病機(jī)制包括：氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物增多、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、多元醇通路激活、組織缺血缺氧等[3]。近年來(lái)氧化應(yīng)激途徑引起人們的廣泛關(guān)注，該途徑可對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生直接損傷，也可通過(guò)激活其他途徑對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生間接損傷[4]。中醫(yī)方面，消渴病的基本病機(jī)是陰虛燥熱，隨著病程日久，氣血不暢，久病入絡(luò)，瘀血阻痹脈絡(luò)，發(fā)為“消渴痹證”[5]。硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是目前治療DPN應(yīng)用最為廣泛的抗氧化劑[6]。疏血通有效成分為水蛭素和蚓激酶樣物質(zhì)，有較好的活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)作用。故臨床上將常將疏血通與ALA聯(lián)合治療本病，能明顯改善患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度及癥狀，療效及安全性常常優(yōu)于單用ALA。本文選取疏血通聯(lián)合硫辛酸對(duì)照單用硫辛酸治療DPN來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證疏血通及硫辛酸對(duì)于治療DPN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本文的相關(guān)文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)來(lái)源包括中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)優(yōu)秀碩士論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CMFD)、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CDFD)。檢索期限為2004年1月1日至2015年10月1日。在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“硫辛酸”“α-硫辛酸”“疏血通”為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：自覺(jué)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)較前增加5 m/s以上或恢復(fù)正常；有效：自覺(jué)癥狀改善，神經(jīng)傳導(dǎo)較前增加小于5 m/s；無(wú)效：癥狀無(wú)減輕甚至加重，神經(jīng)傳導(dǎo)較前無(wú)變化。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)主要干預(yù)措施為疏血通+ALA治療DPN的RCT，對(duì)照組單獨(dú)使用ALA干預(yù)；包括采用盲法和非盲法；2)納入病例文獻(xiàn)中有明確的DM和DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)研究設(shè)有試驗(yàn)組和對(duì)照組，組間均衡性好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)研究試驗(yàn)為非臨床試驗(yàn)，研究設(shè)計(jì)為非隨機(jī)、不正確隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或無(wú)對(duì)照的臨床試驗(yàn)；2)合并有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等引起的神經(jīng)癥狀和體征；3)治療組使用硫辛酸聯(lián)合其他藥物治療，或使用疏血通+硫辛酸聯(lián)合他藥治療，存在干擾因素；4)對(duì)照組為安慰劑或聯(lián)合其他藥物進(jìn)行干預(yù)；5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或同一試驗(yàn)的亞組分析。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照改良Jadad量表進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否正確；2)有無(wú)隨機(jī)化隱藏及方法是否恰當(dāng)；3)盲法是否正確；4)有無(wú)描述退出與失訪?？偡止?分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.6 資料提取 數(shù)據(jù)提取內(nèi)容除了包括作者、發(fā)表年份、聯(lián)系方式、文獻(xiàn)來(lái)源、樣本量、研究設(shè)計(jì)方式、干預(yù)持續(xù)時(shí)間、受試者一般情況、干預(yù)措施具體情況等一般資料外，還包括研究療效評(píng)定，包括有結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果測(cè)量指標(biāo)。由2名研究者進(jìn)行獨(dú)立提取并交叉核對(duì)，不同意見(jiàn)經(jīng)共同商討后決定。

1.7 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用率差(Risk Difference，RD)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示。釆用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，如納入的各研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，則對(duì)其異質(zhì)性進(jìn)行分析，若研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評(píng)估 共檢索到可能相關(guān)文獻(xiàn)167篇，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出6篇文獻(xiàn)納入本次研究，其檢索過(guò)程如圖1所示。各研究療程2～3周不等。研究過(guò)程中，所有患者依從性良好。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

納入文獻(xiàn)中6篇文獻(xiàn)，根據(jù)改良Jadad量表進(jìn)行評(píng)估，其中1篇評(píng)分為4分，其余均為2分，療程為2～3周，各研究試驗(yàn)組與對(duì)照組基線相似性較好。見(jiàn)表1。

2.2 疏血通+ALA組和ALA組的有效率比較 共納入6篇文獻(xiàn)，共計(jì)569例，其中疏血通+ALA組287例，ALA組282例。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=5.11，P=0.40,I2=2%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量為0.19[0.13,0.25](P<0.01)，提示疏血通+ALA組有效率高于ALA組。見(jiàn)圖2。

2.3 發(fā)表偏移分析 由于疏血通聯(lián)合ALA對(duì)比ALA分析由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未做漏斗圖進(jìn)一步判斷發(fā)表偏移[13]，但根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)據(jù)內(nèi)容觀察，本研究不能排除發(fā)表偏移的存在，故分析結(jié)果僅供參考。

3 討論

疏血通注射液是傳統(tǒng)中藥水蛭與地龍的精制萃取液，其有效成分為水蛭素和蚓激酶樣物質(zhì)。天然水蛭素是從水蛭及其唾液中提取的活性成分,是凝血酶特異性抑制劑；天然蚓激酶是從地龍中提取的具有纖溶活性的多酶組分,有很強(qiáng)的纖溶作用。臨床藥理作用為活血化瘀,通經(jīng)活絡(luò)[14-15]。ALA是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，是目前治療DPN中應(yīng)用最為廣泛的抗氧化劑。ALA含有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)中的S、C原子組成的封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)及雙硫鍵能夠起到很好的抗氧化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均表明ALA能夠清除ROS、螯合金屬離子、再生其他的抗氧化劑[16-17]。通過(guò)薈萃分析表明，疏血通聯(lián)合α-硫辛酸相比單用α-硫辛酸能有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀。

國(guó)內(nèi)目前有較多中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)，但考慮到許多文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性，其研究結(jié)果的可靠性值得進(jìn)一步驗(yàn)證。筆者通過(guò)檢索大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)疏血通聯(lián)合ALA與單用ALA對(duì)比，在治療DPN，改善臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面有更好療效，但由于檢索文獻(xiàn)試驗(yàn)樣本量較少，希望借助Meta分析進(jìn)一步增大樣本量，明確療效[18]。結(jié)果提示ALA聯(lián)合疏血通的療效較單用ALA更好。

雖然眾多文獻(xiàn)均表明中藥聯(lián)合西藥能夠更好的改善臨床癥狀，但相關(guān)研究大多缺乏規(guī)范的科研設(shè)計(jì)，且樣本量較小，或多為驗(yàn)案報(bào)道，加之中醫(yī)評(píng)判療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，故影響了療效評(píng)價(jià)的客觀與科學(xué)性。本研究選取臨床常用的中成藥聯(lián)合ALA做一系統(tǒng)評(píng)價(jià)。但通過(guò)仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)許多研究未設(shè)立隨機(jī)對(duì)照或?qū)τ诏熜У脑u(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一，也有部分重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，故最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少。納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分多也為2分，多未報(bào)告如何產(chǎn)生隨機(jī)分配序列、隨機(jī)方案如何隱藏、盲法如何實(shí)施，隨訪時(shí)間較短，各研究之間也存在差異(2～3周)，納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量有差異，對(duì)本文最后的結(jié)果存在影響。

但本研究仍存在不足之處：1)雖然已經(jīng)盡量全面地檢索文獻(xiàn)，但由于陰性結(jié)果常常不被報(bào)道，因此本研究結(jié)果受到發(fā)表偏倚的影響。2)納入的研究的療程存在差異，脫落病例大多未進(jìn)行描述。3)納入分析的研究樣本量偏少，納入的文獻(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)不盡齊全。4)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低。

在進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療DPN的療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)之前，有幾個(gè)問(wèn)題亟需解決：1)中醫(yī)辨證分型及診斷的規(guī)范化；2)療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)化；3)如果進(jìn)評(píng)估中藥方劑聯(lián)合西藥的療效，如何對(duì)中藥組方成分不同，基線不一致的異質(zhì)性進(jìn)行分析等。若要對(duì)中藥聯(lián)合應(yīng)用西藥治療DPN做進(jìn)一步的系統(tǒng)療效評(píng)判，則制訂一套完整規(guī)范的中醫(yī)診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)就十分必要。

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(2015-12-05收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Meta-Analysis for Shuxuetong Combined with α-Lipoic Acid in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

Sun Xinyi，Miao Junjun，Wang Lijuan，Ge Jing

(JiangsuProvinceHospitalofTCM，Nanjing210000，China)

Objective:Using Meta analysis of shuxuetong combine with α-lipoic acid clinical effect on treatment of diabetic peripheral neuropathy by systematic review.And the analysis of the results guides clinical medication options.Methods:“Diabetic neuropathy”，“α-lipoic acid” and “Shuxuetong” were adopted as the search terms for comprehensive search in databases.Meta analysis was applied for literature relevant to Shuxuetong combined with α-lipoic acid therapy and α-lipoic acid therapy in the treatment of diabetic peripheral neuropathy.Results:Six papers including 614 patients with diabetic peripheral neuropathy were analyzed and the valid rate of α-lipoic acid treatment group was significantly higher than that of the control group(RD=0.19，95%CI [0.13,0.25]，P<0.01).Conclusion:Shuxuetong combine with α-lipoic acid，compared with single α-lipoic acid therapy may effectively relieve the symptoms of diabetic peripheral neuropathy.As issues existed in methodology for the selection of literature，authenticity of the results may be affected.Rigorous，large sample，multi-center，randomized，controlled clinical trial will be further designed to validate the study.

α-Lipoic acid； Shuxuetong； Diabetic peripheral neuropathy； Meta Analysis

江蘇省中醫(yī)藥局項(xiàng)目——2型糖尿病下肢血管病變血清IMA、Lp-PLA2的表達(dá)及藤芪通絡(luò)顆粒干預(yù)的作用研究(編號(hào)：FY201506)

R587.1；R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.055

發(fā)表年份例數(shù)(n)試驗(yàn)組對(duì)照組基線相似性病程年齡性別療程(周)干預(yù)措施試驗(yàn)組用藥對(duì)照組用藥Jadad評(píng)分曾小紅[7]20134545有有有2α-硫辛酸650mg+疏血通6.5mL硫辛酸650mg4肖琴[8]20126565有有有2α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2張友杰[9]20125046有有有2α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2田政球[10]20114342有有有3α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2樸俐娜[11]20132424有有有3α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2黃慧[12]20146060有有有2α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2