吳瑞鋒 馬勝利 于 樂

(陜西省銅川礦務局中心醫(yī)院骨外科,銅川,727000)

?

六味地黃丸對腎陰虛型骨質疏松老年患者骨鈣素及骨密度的影響

吳瑞鋒 馬勝利 于 樂

(陜西省銅川礦務局中心醫(yī)院骨外科,銅川,727000)

目的:觀察六味地黃丸對腎陰虛型骨質疏松老年患者的療效及其對骨鈣素、骨密度的影響。方法:選取我院2012年1月至2014年1月收治的70例腎陰虛型骨質疏松老年患者納入研究,隨機分為對照組和觀察組,其中對照組每周口服1次阿侖膦酸鈉,70 mg/次,觀察組在對照組治療方案基礎上加用六味地黃丸,1丸/次，2次/d。2組均以28 d為1個療程,連續(xù)使用6個療程,檢測治療前后患者骨鈣素、骨密度水平的變化情況。并用生活質量量表(36-items Short form Health Survey Scale,SF-36)評估患者治療后的生活質量。結果:1)觀察組SF-36量表中8個維度評分均明顯提高,與治療前及對照組治療后比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。2)2組治療后第1-4腰椎(L1-L4)和股骨頸、總髖部的骨密度與治療前相比均具統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中觀察組治療后骨密度遠高于對照組(P<0.05);對照組與觀察組在治療后的t值均顯著高于治療前(P<0.05),且觀察組顯著高于對照組(P<0.05);3)2組治療后外周血清骨鈣素的濃度均有上調,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中觀察組上調的趨勢較對照組明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論:六味地黃丸可能通過骨密度及骨鈣素的合成來改善腎陰虛型骨質疏松患者的生活質量。

骨質疏松;腎陰虛型;六味地黃丸;骨鈣素;骨密度

隨著人口的老齡化,骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)發(fā)病率不斷增加,根據(jù)臨床流行病學調查可知,美國約有1 400～2 500萬人患有骨質疏松癥,因骨質疏松骨折者超過800萬[1]。每年用于骨質疏松癥費用高達100億美元,無論對社會還是患者家庭都是一種沉重負擔。在我國骨質疏松亦已然成為危害公共健康的嚴重問題之一[2]。OP在中醫(yī)學中屬“骨痿”“骨枯““骨痹”等范疇,通過對文獻的大量學習[3-4],我們可知腎陰虛型是OP中發(fā)生率最高的證型,于是我們采用具有滋陰補腎的六味地黃丸對腎陰虛型OP患者進行治療,并嘗試探討該藥對患者骨密度及骨鈣素的影響,具體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2012年1月至2014年1月OP患者70例,其中男42例,女28例。所有入組患者均符合以下診斷標準[5]:1)使用骨密度測量腰椎、股骨頸、總髖部,任何一處骨礦密度(BMD)T≤-2.5;2)近90 d內未服用影響骨代謝的藥物;3)排除甲狀腺、心腦腎等重大臟器疾病;4)排除原發(fā)性或轉移性骨腫瘤、結締組織疾病。本研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理學委員會審查批準。70例患者隨機分成對照組和觀察組,各35例,2組性別、年齡、病程等一般情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 對照組:口服阿侖膦酸鈉(惠氏-百宮制藥有限公司生產(chǎn)，商品名:福善美,國藥準字J20130085，規(guī)格70 mg/片),1次/周,70 mg/次。觀察組:在對照組治療方案基礎上加用六味地黃丸[榮昌制藥(淄博)有限公司，國藥準字Z37021054],1丸/次,2次/d。2組均以28 d為1個療程,連續(xù)使用6個療程。

1.3 檢測方法及觀察指標

1.3.1 生活質量評定 采用WHO生活質量量表(36-items Short form Health Survey Scale,SF-36)評估患者生活質量,此調查問卷共涉及軀體健康和精神健康方面36個條目,是目前公認的最為常用的生命質量標準化測量工具[6],該量表細分為8個維度,均以百分制評分,分別為:軀體功能、軀體角色、軀體疼痛、總體健康、精力、社會功能、情緒角色、心理健康,各項計分采用累加法,并記錄其原始積分,根據(jù)公式:標準分=(原始積分-該項最低分值)×100/(該項最高分值-該項最低分值),轉化為標準積分(百分制),經(jīng)標準化轉換后,上述各項的最終得分均在0～100分以內,平均得分為綜合評分,評分與生活質量呈正相關關系。

1.3.2 骨密度檢測 采用日本阿洛卡骨密度儀ALOKA對2組患者治療前后第1-4腰椎(L1-L4)和股骨頸、總髖部的骨密度(BMD)[7],該儀器精密誤差<0.85%,利用自身配置軟件用數(shù)字化處理方式對所檢測數(shù)值進行分析處理,數(shù)據(jù)參考中國人、歐美人數(shù)據(jù)庫,不含耦合劑。通常用T-Score(t值)表示,即t值≥-1.0為正常,-2.5

1.3.3 骨鈣素(BGP)的表達情況 干預成骨細胞48 h后,將收集的細胞在4 ℃條件下進行3 000×g離心5 min后用高壓槍頭吸取離心后的上清液,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)進行檢測,利用抗原、抗體的特異性反應與酶對底物的高效催化作用相結合原理進行相關因子濃度的檢測,具體步驟如下:用0.05 M PH 9.6碳酸鹽包被緩沖液將抗體稀釋至蛋白質含量為1～10 μg/mL。在每個聚苯乙烯板的反應孔中加0.1 mL,4 ℃過夜。次日,棄去孔內溶液,用洗滌緩沖液洗3次,3 min/次。加一定稀釋的待檢樣品0.1 mL于上述已包被之反應孔中,置37 ℃孵育1 h。然后洗滌。同時做空白孔,陰性對照孔及陽性對照孔。隨后在各反應孔中加入新鮮稀釋的酶標抗體(經(jīng)滴定后的稀釋度)0.1 mL。37 ℃孵育0.5～1 h,洗滌。再于各反應孔中加入臨時配制的TMB底物溶液0.1 mL,37 ℃ 10～30 min。于各反應孔中加入2 M硫酸0.05 mL。試劑盒由廣州達安基因股份有限公司提供,顯色后采用492 nm波長,TMB反應產(chǎn)物檢測需要450 nm波長。檢測時一定要首先進行空白孔系統(tǒng)調零,用測定標本孔的吸收值與一組陰性標本測定孔平均值的比值(P/N)表示。以空白對照孔調零后測各孔OD值,若大于規(guī)定的陰性對照OD值的2.1倍,即為陽性。操作過程全部按照試劑盒說明書進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0分析軟件進行統(tǒng)計學處理,計量資料以(均數(shù)±標準差)表示,組間比較當方差齊時采用方差分析或t檢驗,不齊采用秩和檢驗;組內用配對t檢驗進行組間分析。計數(shù)資料采用非參數(shù)卡方等檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 六味地黃丸對陰虛型骨質疏松患者生活質量的影響 觀察組SF-36量表中8個維度評分均明顯提高,與治療前及對照組治療后比較,差異均有顯著

表2 2組治療前后對生活質量量表SF-36的影響

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05。

性統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

2.2 2組患者治療前后骨密度的變化 2組患者經(jīng)過6個療程的治療后股骨頸(Neck)、總髖部和腰椎(L2～L4)的骨密度(BMD)均有一定程度的升高,治療后觀察組各部位的BMD上調趨勢較對照組明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后骨密度變化

注：*表示與治療前比較P<0.05,#表示與對照組比較P<0.05。

2.3 六味地黃丸對2組患者BGP表達的影響 采用Elisa法檢測2組患者治療前后外周血清骨鈣素的表達,2組治療后外周血清骨鈣素的濃度均有上調,與治療前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中觀察組上調的趨勢較對照組明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 各組治療前后外周血清中骨鈣素表達的比較

3 討論

OP是目前臨床上的一種常見病、多發(fā)病,常發(fā)于50歲以后和絕經(jīng)期前后的老年人,骨質疏松可導致不同程度的疼痛,甚至會引起骨骼畸形而導致患者喪失部分功能。目前關于骨質疏松治療方案的研究方興未艾,藥物種類亦是百花齊放,阿侖膦酸鈉屬于第3代磷酸鹽烴骨吸收抑制劑,主要沉積在骨吸收部位的破骨細胞內,抑制其產(chǎn)生破骨細胞活化因子,使活性破骨細胞的數(shù)量減少。由于破骨細胞活性受到抑制,使骨轉換降低,骨重建點的數(shù)量減少,并在重建點骨的形成大于骨的吸收,阻止骨質溶解,使骨密度增加,抑制骨的吸收和鈣化。有相關臨床研究表明,阿侖膦酸鈉治療OP 3個月即可明顯提高全身各部位的骨密度,治療1年以上即可顯著降低腰椎骨折危險性。本研究結果顯示經(jīng)過為期6個療程阿侖膦酸鈉的口服,對照組患者生活質量有明顯改善。美國醫(yī)學結局研究組和波士頓健康研究研制開發(fā)的SF-36量表,已經(jīng)證實該量表的信效度和可行性[11],現(xiàn)已成為國際上應用最廣泛的一種生活質量量表,共分36個條目,全面概括了生理、心理及社會等方面的內容。有文獻表明[9]骨質疏松患者的生活質量與病情嚴重程度、疼痛程度呈正相關。本研究結果顯示:觀察組SF-36量表中8個維度評分均明顯提高,與治療前及對照組治療后比較,差異均有顯著性統(tǒng)計學意義(P<0.01),六味地黃丸治療能夠提高骨質疏松患者的生活質量。

中醫(yī)學并無骨質疏松的病名,《黃帝內經(jīng)》始有“骨痿”“骨枯”“骨痹”的記載,書中對其病因病機及臨床表現(xiàn)均進行歸納總結?！端貑枴ば魑鍤庹摗吩?“五藏所主……腎主骨”?！澳I脈微滑為骨痿,坐不能起,起則目無所見”。古人認為腎為先天之本,主骨生髓,主生長及生殖,機體骨的生長有賴于髓的充盈及滋養(yǎng),而腎氣足才可充盈骨髓,才可促進骨生長,因此骨病與腎關系密切。老年人群因年老體弱,腎氣虧虛,髓海不足,骨衰不堅而出現(xiàn)骨質疏松,因此在“腎主骨”中醫(yī)理論的指導下我們認為補腎是治療老年性骨質疏松的靶向。腎陰乃機體一身陰液只基礎,具有滋潤、濡養(yǎng)全身臟腑組織、骨骼的作用,一旦腎陰不足則機體失養(yǎng),精血不足,腎陽無制而相火妄動。我們通過查閱大量文獻得知腎陰虛型是骨質疏松的主要證型,治療腎陰虛型骨質疏松對臨床具有重要意義。六味地黃丸始載于《小兒藥證直訣》,是滋養(yǎng)腎陰的經(jīng)典方,目前仍被廣泛運用于臨床,由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓組成,方中熟地黃為滋陰補腎,填精益髓,壯水之主以為君。山茱萸之色赤入心,味酸入肝者,從左以納于腎補養(yǎng)肝腎,并能澀精,取“肝腎同源”之意;山藥山藥之色白入肺,味甘入脾者,從右以納于腎,可補益脾陰,亦能固腎,共為臣藥。三藥配合,腎肝脾三陰并補,是為“三補”,但熟地黃用量是山茱萸肉與山藥之和,故仍以補腎為主。澤瀉利濕而泄腎濁,并能減熟地黃之滋膩;茯苓淡滲脾濕,并助山藥之健運,與澤瀉共泄腎濁,助真陰得復其位;牡丹皮清泄虛熱,并制山茱萸之溫澀。三藥稱為“三泄”,均為佐藥。六位合用,三補三瀉,其中補藥用量重于“瀉藥”,是以補為主;肝、脾、腎三陰并補,以補腎陰為主,這是本方的配伍特點[10-15]。本研究利用具有滋養(yǎng)腎陰作用的六味地黃丸進行治療干預,結果顯示觀察組在改善生活質量方面明顯優(yōu)于對照組,這說明六味地黃丸治療老年性骨質疏松癥具有理想療效。

近年來不少學者基于中醫(yī)理論體系,以現(xiàn)代科學檢測手段為媒介,從不同視角探討中醫(yī)藥促進骨病的機制[16-18]。在本研究我們對2組治療前后骨密度進行測定,結果顯示2組患者骨密度均有不同程度的提高,骨密度是骨質量的一個重要標志,反映骨質疏松程度,預測骨折危險性的重要依據(jù),因此我們認為干預手段增加了骨質疏松患者的骨量,減少了骨折風險。并且我們發(fā)現(xiàn)來那個組患者治療后外周血清BGP水平均有上調,BGP是一種由成骨細胞合成和分泌的非膠原蛋白,其在調控軟骨礦化發(fā)揮重要作用,研究中我們還發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可增加患者外周血BGP濃度上調的趨勢,這說明了六味地黃丸提高了成骨細胞的礦化能力,促使膠原鈣化,從而達到增加骨量的目的。

總之,我們認為六味地黃丸對腎陰虛型骨質疏松有理想治療效果,其可明顯改善患者的生活質量,其治療機制可能與提高了成骨細胞的礦化能力,促使膠原鈣化,從而增加骨量有關。

[1]謝雁鳴,宇文亞,董?；?等.原發(fā)性骨質疏松癥中醫(yī)臨床實踐指南(摘錄)[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012,27(7):1886-1890.

[2]席世珍.“運動、飲食”模式對原發(fā)性骨質疏松癥的護理體會[J].按摩與康復醫(yī)學(中旬刊)，2012,3(2):139-139.

[3]李裕明,鄧波.甲狀旁腺激素在骨質疏松癥治療中的作用[J].臨床內科雜志，2009,26(3):152-154.

[4]楊文領,朱寧,鄭丹俠,等.維持性血液透析患者骨質疏松的患病情況及危險因素[J].中國骨質疏松雜志,2008,14(11):808-813.

[5]車革方.骨肽聯(lián)合降鈣素治療原發(fā)性骨質疏松癥[J].中國實用醫(yī)藥,2014,9(2):154-155.

[6]王慶甫,黃滬.膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的X線影像學分析[J].中國骨傷,2000,13(6):348-349.

[7]睦承志.骨碎補總黃酮對老年性骨質疏松癥成骨作用影響的臨床與實驗研究[D].福州:福建中醫(yī)學院,2008.

[8]中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4(1):2-17.

[9]陶怡,沈濤,馬暉.熟地黃及其不同配伍藥對治療糖尿病大鼠骨質疏松的藥效比較[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(8):249-251.

[10]Newnham EA,Harwood KE,Page AC.Evaluating the clinical significance of responses by psychiatric inpatients to the mental health subscales of the SF-36[J].J Affect Disord，2007,98(1-2):91-7.

[11]黃姵慈,馬勇.中醫(yī)治療原發(fā)性骨質疏松癥組方配伍規(guī)律探析[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2012,7(11):926-928.

[12]李前龍,馮鑫.六味地黃湯治療老年性骨質疏松癥38例[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2009,25(3):372-373.

[13]周萍.魏群.六味地黃丸治療老年男性骨質疏松療效觀察[J].陜西中醫(yī),2014,35(10):1327-1328.

[14]許兵,季日旭,金紅婷,等.補腎活血顆粒對去勢大鼠骨組織Wnt/p-Catenin通路的影響研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(11)：3400-3405.

[15]余興華.骨疏康顆粒含藥血清對成骨細胞增殖及細胞周期的影響[J].北京中醫(yī)藥,2010,29(12):953-955.

[16]徐建平,郭文榮.骨折愈合影響因素及中醫(yī)藥治療的研究進展[J].生物骨科材料與臨床研究,2010,7(6):35-37.

[17]王力,鄭甦,楊鳳云,等.壯筋續(xù)骨湯對大鼠成骨細胞ALP比活性、BGP含量和Cbf l基因表達影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2008,16(12):24-26.

[18]王力,鄭甦,楊鳳云,等.壯筋續(xù)骨湯促進大鼠脛骨骨折愈合:RT-PCR法檢測核心結合子α1基因表達的驗證[J].中國組織工程研究與臨床康復,2010,14(20):3678-3681.

(2016-06-16收稿 責任編輯：王明)

The Impact of Six-Ingredient Rehmannia Pill on Osteocalcin and Bone Mineral Density in Patients with Kidney Yin Deficiency Type Senile Osteoporosis

Wu Ruifeng, Ma Shengli, Yu Le

(OrthopedicSurgeryDepartment,MiningBureauCentralHospitalofTongchuan,Tongchuan727000，China)

Objective:To observe the curative effect of Six-Ingredient Rehmannia Pill on the patients with kidney yin deficiency type senile osteoporosis and its influence on osteocalcin and bone mineral density. Methods:A total of 70 cases of the patients with kidney yin deficiency type senile osteoporosis in our hospital were randomly divided into the control group and the observation group, the control group had oral alendronate once a week, 70 mg each time, the observation group had Six-Ingredient Rehmannia Pill on the basis treatment of the control group, 1 pill at a time, twice a day. Both of the two groups had 28 days′ treatment, continuous six courses of treatment, osteocalcin and bone mineral density changes were detected before and after treatment. And quality of life scale (36-items short form health survey scale, SF-36) was adopted to evaluate the quality of live on the patients after treatment. Results:1) Eight dimensions of SF-36 scale scores in the observation group were significantly improved, compared with before treatment and the control group after the treatment, the differences were with significant statistical significance (P<0.01). 2) BMD of lumbar spine(L1-L4), the femoral neck, and total hip of the two groups after treatment were statistical different compared with before treatment (P<0.05), bone mineral density of the observation group were much higher than the control group after treatment (P<0.05); T value in the control group and the observation group after treatment were significantly higher than before treatment (P<0.05), and the observation group were significantly higher than control group (P<0.05); 3) The peripheral blood concentration of osteocalcin raised significantly in the two groups after treatment, (P<0.05), the results in the observation group was significantly better than the control group (P<0.05). Conclusion:Six-Ingredient Rehmannia Pill can improve quality of life in the patients with kidney yin deficiency type osteoporosis, by the synthesis of bone mineral density and osteocalcin.

Osteoporosis, Kidney yin deficiency type, Six-Ingredient Rehmannia Pill, Osteocalcin; Bone mineral density

陜西省科技計劃項目(編號:2014K11-01-01-18)

R274.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.028