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(1 棗莊市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，棗莊，277000； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南，250011； 3 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250011)

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臨床研究

復(fù)方二至天癸顆粒對IVF準(zhǔn)備周期子宮內(nèi)膜Galectin-3的影響研究

張君探1連 方2趙 地3

(1 棗莊市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，棗莊，277000； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南，250011； 3 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250011)

目的：觀察復(fù)方二至天癸顆粒對體外受精-胚胎移植(IVF-ET)準(zhǔn)備周期子宮內(nèi)膜半乳糖凝集素-3(Galectin-3)表達(dá)的影響，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率的可能機(jī)制。方法：按隨機(jī)數(shù)字表法將進(jìn)入體外受精-胚胎移植(IVF-ET)準(zhǔn)備周期的不孕患者分為2組，治療組31例，對照組31例，分別予復(fù)方二至天癸顆粒、復(fù)方六味地黃顆粒預(yù)處理2個(gè)周期，并在第二周期月經(jīng)第21天，吸取內(nèi)膜組織少許，檢測Galectin-3；同時(shí)分別對2組患者腎氣陰兩虛證候積分變化、臨床妊娠率進(jìn)行評定。結(jié)果：2組患者腎虛癥候均有改善，治療組改善更加明顯(P

Galectin-3；補(bǔ)腎；復(fù)方二至天癸顆粒；子宮內(nèi)膜容受性；免疫

近年來，隨著體外受精—胚胎移植的發(fā)展，及其妊娠率的不斷提高，臨床上發(fā)現(xiàn)許多不孕患者，即使移植胚胎質(zhì)量好的胚胎，仍不能懷孕。因此，胚胎著床也逐漸被人們所重視，近年來成為臨床研究的熱點(diǎn)，其中子宮內(nèi)膜的接受性是胚胎著床過程中一個(gè)關(guān)健性因素。其中使用抑制性消減雜交技術(shù)[1]測序篩選出的半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因。連方以“調(diào)經(jīng)種子、補(bǔ)腎調(diào)周”之立法論治，擬定復(fù)方二至天癸顆粒，以補(bǔ)腎氣陰為主，輔以補(bǔ)腎陽暢氣血。本研究以子宮內(nèi)膜中的Galectin-3為靶點(diǎn)切入研究，切入研究復(fù)方二至天癸顆粒治療IVF降調(diào)周期腎氣陰兩虛、改善子宮內(nèi)膜Galectin-3失衡的治療優(yōu)勢，提高臨床妊娠率，進(jìn)一步解析胞宮為“藏而不泄”“腎主生殖”“腎主免疫”的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床資料全部病例均選自2012年3月至2012年10月于山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心行IVF-ET治療并符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，同時(shí)均采用隨機(jī)雙盲數(shù)字表法對符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行分組。2組患者的年齡及病程等一般資料之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：夫婦同居，性生活正常，同居2年未避孕未受孕者，其中從未有妊娠史者，稱原發(fā)不孕，有過妊娠史，稱為繼發(fā)不孕；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：不孕癥腎氣陰兩虛證型辨證[3-4]：以下主癥必須具備，兼癥具備1～2項(xiàng)即可以診斷，主癥：腰膝酸軟；兼癥：1)五心煩熱，潮熱盜汗，或骨蒸發(fā)熱；2)神疲乏力；3)口燥咽干，形體消瘦，齒松發(fā)脫；4)陰中干澀；5)頭暈耳鳴甚至耳聾；6)性欲減退；7)失眠健忘；8)舌質(zhì)紅、少津，少苔甚或無苔；9)尺脈細(xì)數(shù)沉弱。中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)[5]：參考中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合本研究中醫(yī)腎氣陰兩虛辨證標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡在25～40歲；3)已婚婦女，夫婦雙方同意并自愿簽署知情同意書；4)男方行精液常規(guī)示大致正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患有嚴(yán)重的身心疾病暫時(shí)不宜妊娠者；2)近期接觸有毒、有害及放射性物質(zhì)不宜妊娠者；3)患有不宜生育的遺傳性疾病等患者；4)夫婦雙方不同意接受者。

1.1.3 IVF-ET周期前患者準(zhǔn)備 首先了解患者基本情況，完善夫婦雙方常規(guī)身體情況體格及實(shí)驗(yàn)室檢查等，及生殖相關(guān)輔助檢查等，選擇符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)的患者，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，建立詳細(xì)的患者檔案，并做必要的準(zhǔn)備工作。夫婦雙方知情并愿意接受IVF-ET助孕治療，并簽署相關(guān)知情同意書，同時(shí)同意并自愿加入此次研究并簽署知情同意書，所有治療患者均采用雙盲法。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床分組 本研究對符合標(biāo)準(zhǔn)的患者采用雙盲隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行分組，治療組對照組各33例。在治療過程因個(gè)人原因中途放棄治療及卵巢反應(yīng)差等原因而放棄周期的脫落病例共4例，對照組與治療組分別2例，統(tǒng)計(jì)最終病例數(shù)分別為治療組31例，對照組31例。

1.2.2 臨床藥物 復(fù)方二至天癸顆粒與復(fù)方六味地黃顆粒，規(guī)格均為：3 g/袋，12袋/盒，均由山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室提供，為連方經(jīng)驗(yàn)方。復(fù)方二至天癸顆粒由菟絲子、墨旱蓮、枸杞子、女貞子、制香附、川芎、熟地黃、白芍、當(dāng)歸、炙甘草組成，批號(hào)：〔01〕FZ032-03。復(fù)方六味地黃顆粒，由澤瀉、牡丹皮、茯苓、山藥、山茱萸、熟地黃組成，批號(hào)：Z37020693。

1.2.3 研究步驟 治療組31例，在月經(jīng)的第3天(IVF前2個(gè)周期)始給予復(fù)方二至天癸顆粒，3次/d，1袋/次，口服，服至注射絨毛膜促性腺激素(HCG)日停用。在預(yù)處理第二周期月經(jīng)的第21天左右(即著床期)，并且本周期均不用避孕藥預(yù)處理，以取內(nèi)膜管(由Wallace公司生產(chǎn)，型號(hào)為REFEND026)吸取少許內(nèi)膜組織，應(yīng)用免疫組化方法進(jìn)行檢測Galectin-3：所有患者均采用控制性超排卵長方案：促排卵周期的前1周期的黃體中期(即排卵后1周左右)肌注達(dá)菲林(法國IP-SEN公司，3.75 mg/支，產(chǎn)品批號(hào)：U056)1.1 mg，肌注后第14天開始，據(jù)患者卵泡發(fā)育及血性激素情況情況肌肉注射果納芬，結(jié)合血激素情況，當(dāng)主導(dǎo)卵泡≥1.8 cm時(shí)停用果納芬。當(dāng)日根據(jù)患者血激素及卵泡數(shù)量情況，肌肉注射促卵泡成熟劑HcG6000-10000Iu。注射HCG 36 h后，用穿刺取卵針在經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下依次取出直徑≥1.4 cm卵泡，當(dāng)日男方采集精液，精卵取出成功后行精卵體外受精、胚胎培養(yǎng)。依據(jù)患者年齡和胚胎質(zhì)量情況，宮腔內(nèi)移植2～3枚可用胚胎，取卵當(dāng)日根據(jù)患者血激素水平及獲卵情況，常規(guī)予黃體酮類藥物黃體支持至孕3個(gè)月，胚胎移植術(shù)后口服常規(guī)參芪壽胎丸方。對照組31例，中藥改為復(fù)方六味地黃顆粒，余方案同前。

1.2.4 隨訪 患者ET后14 d常規(guī)就診于醫(yī)院行血清β-HCG檢查，陰性者診斷為未孕，同時(shí)停用保胎藥物，陽性者診斷為生化妊娠，期間腹痛及陰道流血等不適者，隨時(shí)就診，ET后5周就診于醫(yī)院行陰道超聲檢查，宮內(nèi)見胎囊、胎芽反射及胎心者診斷為臨床妊娠，胚胎著床于子宮腔以外者診斷為異位妊娠。

1.2.5 觀察指標(biāo) 1)2組患者中醫(yī)腎氣陰兩虛癥候評分；2)2組患者子宮內(nèi)膜中Galectin-3表達(dá)；3)2組患者臨床妊娠率。

1.2.6 免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 以細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性結(jié)果，具體免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參考第四軍醫(yī)大學(xué)趙彤等采用的方法[6]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腎氣陰兩虛癥狀 治療組比對照組療效顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2、表3。2組患者用藥前腎氣陰兩虛證候積分比較，可以明顯看出差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者治療后腎氣陰兩虛證侯積分較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組患者腎氣陰兩虛癥狀改善程度明顯優(yōu)于對照組。

表1 2組患者HCG日腎氣陰兩虛證候積分的比較

表2 治療組患者治療前后腎氣陰兩虛證候積分的比較

表3 對照組患者治療前后腎氣陰兩虛證候積分的比較

表4 2組患者臨床妊娠率的比較

圖1 2組患者臨床妊娠率比較

2.2 2組患者臨床妊娠率比較 治療組臨床妊娠率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、圖1。

2.3 2組患者胚胎著床期Galectin-3比較 2組子宮內(nèi)膜中Galectin-3均有表達(dá)，但治療組表達(dá)明顯增強(qiáng)于對照組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5、圖2。

表5 2組患者胚胎著床期Galectin-3的比較

圖2 Galectin-3的免疫組化染色

注：棕黃色顆粒為陽性細(xì)胞。

由表5，圖2可知，治療組與對照組患者胚胎著床期Galectin-3比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組患者子宮內(nèi)膜中Galectin-3的表達(dá)明顯高于對照組。

3 討論

降調(diào)節(jié)(Down Regulation)是IVF-ET控制性超排卵長方案中重要環(huán)節(jié),可明顯提高IVF-ET的成功率,同時(shí)也降低子宮內(nèi)膜容受性[7],是現(xiàn)代輔助生育技術(shù)帶來的產(chǎn)物。連方、張建偉、劉卉等[8-10]研究發(fā)現(xiàn)IVF-ET周期中子宮內(nèi)膜容受性低下的主要病機(jī)是腎氣不足,腎陰虧虛。垂體降調(diào)節(jié)后,藥物促使多個(gè)卵細(xì)胞發(fā)育成優(yōu)勢卵泡甚至成成熟卵泡,引起人體肝血及腎精的相對不足,進(jìn)而使機(jī)體處于特殊病理階段。腎精腎氣不足,陰精失于濡養(yǎng)、陽氣難以化生,導(dǎo)致腎陰陽失衡、腎氣的衰弱加劇,天癸日漸衰竭,進(jìn)而損傷沖任二脈的通調(diào),最終導(dǎo)致生殖功能衰退,甚至子宮內(nèi)膜容受性的下降[11-12]。

Galectin-3是一個(gè)29 Kad到35 Kad的蛋白,是半乳糖凝集素家族中的一員[13],子宮內(nèi)膜容受性及妊娠均受其影響,其具有多種生物學(xué)功能:1)影響細(xì)胞黏附；2)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生長；3)與雙陰性胸腺細(xì)胞結(jié)合,介導(dǎo)T細(xì)胞和胸腺細(xì)胞凋亡；4)參與新生血管的形成。Galectin-3出現(xiàn)在人子宮和胎盤中,對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖及黏附過程起著重要的增強(qiáng)作用,在胚胎著床、胚胎發(fā)生和胎盤形成過程中也有著重要作用,促進(jìn)胚胎的種植與生長發(fā)育過程中新生血管的形成，從而保證胚胎順利著床和發(fā)育。這同時(shí)也與其在子宮內(nèi)膜著床窗口期表達(dá)高,介導(dǎo)胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞的凋亡,抑制子宮內(nèi)膜免疫密切相關(guān)[14-15]。其表達(dá)缺失和下降,可影響子宮內(nèi)膜的黏附力,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低,進(jìn)而影響胚胎在內(nèi)膜上的粘著及侵入,最終導(dǎo)致胚胎著床障礙或流產(chǎn)。妊娠早期Galectin-3表達(dá)下降可導(dǎo)致絨毛、蛻膜發(fā)育異常,母胎免疫失衡,絨毛與子宮內(nèi)膜間作用異常,胚胎發(fā)育異常,甚至凋亡,最終導(dǎo)致不孕、不育[16]。

腎主生殖,同時(shí)為免疫之本,可以有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),腎的平衡與調(diào)節(jié)在機(jī)體的免疫中起著重要作用。腎虛可導(dǎo)致下丘腦—垂體—腎上腺—胸腺(HPAT)軸功能低下及免疫防御和免疫調(diào)節(jié)功能障礙,其是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)中的重要組成部分,腎陽虛的則其減退，腎陰虛則其增強(qiáng),導(dǎo)致生殖免疫異常,甚至不孕、不育。子宮內(nèi)膜中存在大量免疫物質(zhì),例如若子宮內(nèi)膜中T淋巴細(xì)胞異常升高,則不利于胚胎著床,進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜的容受性[17]。研究發(fā)現(xiàn)正常增生期子宮內(nèi)膜中T淋巴細(xì)胞占45%,分泌期及妊娠早期由于NK細(xì)胞數(shù)量的增加T細(xì)胞的含量相對減少,僅占5%～10%,子宮內(nèi)膜對這個(gè)胚胎才不會(huì)表現(xiàn)出排斥現(xiàn)象,表現(xiàn)良好的接受狀態(tài)，胚胎才可順利著床。著床窗口期子宮內(nèi)膜的這種接受狀態(tài)被稱為子宮內(nèi)膜容受性,是胚胎順利完成黏附及植入的必備條件[18-19]。子宮內(nèi)膜容受性這一概念在中醫(yī)學(xué)中雖沒有明確提出，但古代醫(yī)家也早已探索出受孕的生殖規(guī)律。胞宮氣血滿盈,開啟著床窗,及表現(xiàn)良好的接受狀態(tài),即子宮、胞脈陰精陽氣充盈,腎陰、腎陽相互作用,陰陽交媾則胎成。有研究證明,補(bǔ)腎中藥可抑制HPAT軸,其通過所產(chǎn)生細(xì)胞因子來影響抑制系統(tǒng)[20-21]。

復(fù)方二至天癸顆粒不僅可有效改善治療腎氣陰虛病癥，近年來其中部分中藥成分改善免疫功能得到越來越多的認(rèn)證[22]，其中女貞子[23]有對小鼠的“陰虛”癥狀有良好的免疫調(diào)節(jié)作用。墨旱蓮[24]亦對小鼠外周血中T淋巴細(xì)胞百分率有顯著提高作用。菟絲子[25]在不孕癥的治療中廣為大量應(yīng)用，有免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、抗氧化、改善生殖內(nèi)分泌等作用。枸杞子可干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，有效調(diào)節(jié)體液免疫、細(xì)胞免疫功能。當(dāng)歸有雙相調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，保護(hù)肝臟和腎臟等作用[26-27]，上述諸藥合用可以有效的調(diào)整生殖免疫功能。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)均2組中藥均可有效改善IVF-ET患者腎氣陰兩虛的癥狀，治療組明顯優(yōu)于對照組，臨床妊娠率亦高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明復(fù)方二至天癸顆粒比復(fù)方六味地黃顆粒能更有效的改善IVF降調(diào)周期腎氣陰兩虛的癥狀。經(jīng)免疫組化法分析結(jié)果顯示在治療組和對照組中均有Galectin-3表達(dá)，在治療組中表達(dá)明顯弱于對照組，即復(fù)方二至天癸顆粒能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜中Galectin-3表達(dá)。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方二至天癸顆粒增強(qiáng)子宮內(nèi)膜中Galectin-3表達(dá)，提高IVF周期中患者的臨床妊娠率，這可能與Galectin-3調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的免疫活性細(xì)胞，引起子宮內(nèi)膜免疫抑制的作用有關(guān)，本研究通過分子水平檢測子宮內(nèi)膜中Galectin-3表達(dá)，進(jìn)一步闡釋補(bǔ)腎中藥復(fù)方二至天癸顆粒在改善子宮內(nèi)膜容受性作用中的優(yōu)勢，從Galectin-3的角度進(jìn)一步解析胞宮為“藏而不泄”“腎主生殖”“腎主免疫”的機(jī)制。

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(2015-11-07收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Effect of Erzhi Tiangui Granules on the IVF Cycle Endometrial Galectin-3

Zhang Juntan1,Lian Fang2,Zhao Di3

(1ReproductiveMedicineCenterofZaoZhuangMaternalandChildHealthHospital,Zaohzhuang27700,China;2ShandongChineseMedicineUniversityAffiliatedHospital,Jinan250011,China)

Objective:Observe the effect of Erzhi Tiangui granule on IVF-ET (IVF-ET) in preparing the endometrium period galectin-3 (Galectin-3),and its mechanism in improving the endometrial receptivity and increasing the possibility of pregnancy.Methods:Patients in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) preparation cycle were randomly divided into two groups,with 31 cases in the treatment group and 31 patients in the control group.The control group was given Liuwei Dihuang pills for cycles,and the treatment group was given Erzhi Tiangui granules for the same period.On the second cycle of menstruation,the 21 st day,extract a small amount of endometrial for detection of Galectin-3.At the same time,evaluate the kidney qi deficiency score and conceive rate of the two groups.Results:Kidney deficiency in both groups of patients were improved and treatment group more significantly (P<0.05).Galectin-3 expression in the treatment group also improved more obvious than that of the control group (P<0.05).As to clinical pregnancy rate,the treatment group performed better than the control group (P<0.05).Conclusion:Erzhi TianGui granules can improve patient′s clinical pregnancy rate in IVF cycle.This may relate to its enhancement of the expression of Galectin-3 in the endometrium and endometrial immune suppression.

Galectin-3; Nourish kidney; Erzhi Tiangui granules; Endometrial receptivity; Immune

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——基于體外受精-胚胎移植卵巢顆粒細(xì)胞基因組學(xué)的腎主生殖理論研究(編號(hào)：81273790)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——基于蛋白質(zhì)組學(xué)的腎主生殖理論研究(編號(hào)：81072836)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——基于關(guān)鍵基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的腎主生殖理論研究(編號(hào)：81473720)

R242；Q132.1+1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.008