謝廣妹,倪亞莉

(甘肅省婦幼保健院 生殖醫(yī)學(xué)中心,甘肅 蘭州,730050)

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長(zhǎng)效與短效制劑GnRH-a長(zhǎng)方案對(duì)IVF患者激素水平及臨床妊娠的影響

謝廣妹,倪亞莉

(甘肅省婦幼保健院 生殖醫(yī)學(xué)中心,甘肅 蘭州,730050)

目的 考察低劑量長(zhǎng)效促性腺激素激動(dòng)劑(GnRH-a)與短效GnRH-a長(zhǎng)方案對(duì)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)患者激素水平及臨床妊娠的影響。 方法 選取進(jìn)行IVF-ET助孕治療患者180例，排卵正常者采取黃體中期降調(diào)長(zhǎng)方案，異常者行口服避孕藥(OC)預(yù)處理。根據(jù)使用長(zhǎng)效或短效GnRH-a分為長(zhǎng)效組和短效組，其中排卵正常者為長(zhǎng)效A組42例，短效A組46例；異常者為長(zhǎng)效B組40例，短效B組52例，比較長(zhǎng)效組與短效組臨床結(jié)局。結(jié)果 2組月經(jīng)第3天基礎(chǔ)血卵泡雌激素(FSH)、雌二醇(E2)、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC),注射人體絨膜促性腺激素(HCG)日E2、子宮內(nèi)膜厚度及取卵個(gè)數(shù)均無(wú)顯著差異(P>0.05); 長(zhǎng)效組促性腺激素(Gn)用量、注射日孕酮(P)水平顯著高于短效組(P<0.01),臨床妊娠率、種植率顯著低于短效組(P<0.05)。不同方案各主導(dǎo)卵泡直徑范圍周期所占比例比較未見(jiàn)顯著差異(P>0.05),但長(zhǎng)效組較主導(dǎo)卵泡直徑>20 mm的周期數(shù)有逐漸增多的趨勢(shì)。結(jié)論 在IVF-ET周期長(zhǎng)方案中，長(zhǎng)效制劑GnRH-a會(huì)升高孕酮水平，降低妊娠率和種植率，一定程度上不利于臨床結(jié)局。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑; 低劑量; 卵巢反應(yīng)性; 體外受精-胚胎移植

自1978年世界第1例試管嬰兒誕生以來(lái)，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)已發(fā)展成為一項(xiàng)較為成熟的助孕技術(shù)[1]。由促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)而衍生出的長(zhǎng)方案、短方案、超長(zhǎng)方案及超短方案廣泛應(yīng)用控制性超排卵[2]。研究[3]指出，使用長(zhǎng)效或短效GnRH-a對(duì)臨床結(jié)局無(wú)明顯影響。但也有報(bào)道[4]指出，長(zhǎng)效GnRH-a會(huì)對(duì)卵巢造成過(guò)度抑制，加之使用時(shí)間較長(zhǎng)，使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，而短效GnRH-a可根據(jù)患者情況選擇用藥劑量，不影響體外受精(IVF)結(jié)局，但能減少促性腺激素(Gn)用量。本研究通過(guò)比較長(zhǎng)效低劑量與短效GnRH-a方案參數(shù)，評(píng)估GnRH-a長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)在IVF-ET中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年10月—2015年10月在第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受IVE-ET助孕患者180例，不孕原因包括：輸卵管因素、盆腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、排卵障礙以及男方因素等，年齡22～44歲，平均(31.46±4.74)歲；體質(zhì)量指數(shù)(20.78±2.59)kg/m2; 不育年限(4.51±3.16)年。排卵正常者采取黃體中期降調(diào)長(zhǎng)方案，異常者行口服避孕藥(OC)預(yù)處理。根據(jù)使用長(zhǎng)效或短效GnRH-a分為長(zhǎng)效組和短效組，其中排卵正常者長(zhǎng)效A組42例，短效A組46例；異常者長(zhǎng)效B組40例，短效B組52例。所有患者均知情同意，并經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意認(rèn)可。

1.2 方法

1.2.1 長(zhǎng)效組：排卵正常者于黃體中期皮下注射GnRH-a 1.875 mg/次；無(wú)排卵者從月經(jīng)來(lái)潮第3天起口服去氧孕烯-炔雌醇1片，其中去氧孕烯0.15 mg,炔雌醇0.03 mg,共21 d,口服OC第17天皮下注射長(zhǎng)效GnRH-a 1.875 mg/次。

1.2.2 短效組：排卵正常者于黃體中期皮下注射GnRH-a 0.1 mg/次；無(wú)排卵者從月經(jīng)來(lái)潮第3天起口服去氧孕烯-炔雌醇1片，共21 d,OC第17天皮下注射短效GnRH-a 0.1 mg，劑量由0.1 mg/d逐漸減至0.05 mg/d直至注射絨促性素(HCG)。

1.2.3 胚胎移植：當(dāng)2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，給予HCG 5000～10 000 IU或重組HCG 250 μg,36～38 h后在陰道B超聲引導(dǎo)下行穿刺取卵術(shù)，獲卵后行常規(guī)IVF或單精子卵胞漿內(nèi)注射(ICSI),體外受精后72 h行胚胎移植術(shù)，每個(gè)周期移植1～2枚胚胎，術(shù)后予常規(guī)黃體酮支持。

1.3 觀察指標(biāo)

移植胚胎后14 d測(cè)定尿妊娠試驗(yàn)，B超顯示有胚胎和胎心者確定為臨床妊娠；測(cè)定月經(jīng)第3天基礎(chǔ)血卵泡雌激素(FSH)、雌二醇(E2)、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)以及注射HCG日E2、孕酮(P)水平、子宮內(nèi)膜厚度；種植率以移植4周后宮內(nèi)孕囊數(shù)進(jìn)行計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床效果比較

2種長(zhǎng)方案中，長(zhǎng)效組與短效組月經(jīng)第3天基礎(chǔ)FSH、E2、AFC，注射日E2、子宮內(nèi)膜厚度及取卵個(gè)數(shù)均無(wú)顯著差異(P>0.05); 長(zhǎng)效組Gn用量、注射HCG日P水平顯著高于短效組(P<0.01),臨床妊娠率、種植率顯著低于短效組(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 采用黃體中期降調(diào)長(zhǎng)方案的臨床效果比較

表2 采用OC預(yù)處理長(zhǎng)方案的臨床結(jié)果比較

2.2 2種長(zhǎng)方案中主導(dǎo)卵泡直徑范圍周期分布比較

不同方案，各主導(dǎo)卵泡直徑范圍周期所占比例比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；與短效組比較，長(zhǎng)效組主導(dǎo)卵泡直徑>20 mm的周期數(shù)有逐漸增多的趨勢(shì)。見(jiàn)表3。

表3 2種方案主導(dǎo)卵泡直徑范圍周期分布比較[n(%)]

3 討 論

GnRH又稱(chēng)黃體生成激素釋放激素，GnRH-a是GnRH的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，能可逆性地阻斷垂體GnRH釋放，抑制卵巢功能[5]。臨床根據(jù)其作用時(shí)間分為長(zhǎng)效及短效2種制劑[6],長(zhǎng)效制劑一次注射可在4周內(nèi)使血藥濃度維持在0.23 μg/L左右,40～45 d垂體恢復(fù)功能。長(zhǎng)效GnRH-a應(yīng)用方便，患者可接受性和依從性強(qiáng)[7]。有研究[8]表明,GnRH-a預(yù)治療3～6個(gè)月可改善子宮內(nèi)膜異位癥患者IVF-ET的妊娠結(jié)局。短效制劑作用時(shí)間只能維持24 h或更短，一般從前次月經(jīng)的黃體中期開(kāi)始注射GnRH-a，Gn暫時(shí)升高,10～14 d后即可達(dá)到降調(diào)節(jié)作用[9],其在臨床中可根據(jù)患者具體情況選擇用藥劑量，但每天注射或引起患者不適[10]。

目前常用長(zhǎng)效制劑劑量為3.75 mg,短效標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.1 mg/d[11]。但有研究[12]指出,3.75 mg長(zhǎng)效GnRH-a對(duì)卵巢有過(guò)度抑制作用。本研究使用半量長(zhǎng)效1.875 mg,短效0.1 mg逐漸降低至每日皮下注射1/2支(0.05 mg/d)。李潔等[13]認(rèn)為，在降調(diào)前行OC預(yù)處理，患者的卵巢反應(yīng)性、促排卵過(guò)程中的FSH、促黃體生成素(LH)變化等與單行GnRH-a調(diào)節(jié)有差異，因此本研究對(duì)OC預(yù)處理長(zhǎng)方案與黃體中期降調(diào)長(zhǎng)方案分別進(jìn)行分析，以全面評(píng)估GnRH-a長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)在IVF-ET中的應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示,2種長(zhǎng)方案中，長(zhǎng)效組Gn用量、注射HCG日P水平顯著高于短效組，且臨床妊娠率、胚胎種植率顯著低于短效組，表明長(zhǎng)效GnRH-a可能對(duì)卵巢反應(yīng)性及臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。推測(cè)可能是由于長(zhǎng)效GnRH-a的應(yīng)用對(duì)卵巢的過(guò)度抑制，造成Gn用量增加，使用時(shí)間延長(zhǎng)，垂體呈過(guò)度抑制狀態(tài)，導(dǎo)致IVF周期中卵巢反應(yīng)性降低，LH下降影響雌激素分泌從而間接影響到內(nèi)膜容受性，影響種植，降低妊娠率。

另外，岳林林等[14]研究發(fā)現(xiàn)，主導(dǎo)卵泡直徑在18～20 mm獲得卵子的成熟度較好，受精率高，隨著卵泡直徑的增加，卵子開(kāi)始呈現(xiàn)出過(guò)度成熟的趨勢(shì)。因此，本研究根據(jù)注射HCG日直徑≥18 mm的所有主導(dǎo)卵泡的平均值分為3組，分別計(jì)算其比例，結(jié)果顯示長(zhǎng)效組較短效組主導(dǎo)卵泡直徑>20 mm的周期數(shù)有逐漸增多的趨勢(shì)。趙淑芹等[15]認(rèn)為，主導(dǎo)卵泡直徑的增加會(huì)引起血孕酮水平的升高，促排卵周期在高FSH、低LH的狀態(tài)下孕酮于HCG日前2～3 d開(kāi)始升高，使子宮內(nèi)膜在胚胎發(fā)育前提前發(fā)育，影響胚胎種植，從而降低臨床妊娠率[16-19]。由此推測(cè)主導(dǎo)卵泡直徑越大，卵泡膜細(xì)胞活性越強(qiáng)，孕酮生成和轉(zhuǎn)化越多，造成長(zhǎng)效組Gn用量多、孕酮水平較高，妊娠率和種植率下降。

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Effect of long protocols of long- and short-acting preparations gonadotropin-releasing hormone agonist on the hormone level and clinical pregnancy in patients with in vitro fertilization

XIE Guangmei,NI Yali

(CentreforReproductiveMedicine,GansuProvincialMaternityandChild-careHospital,Lanzhou,Gansu,730050)

Objective To investigate the effect of long protocols of long- and short-acting preparations gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) on the hormone level and clinical pregnancy in patients with in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). Methods Totally 180 patients underwent IVF-ET were selected,in which the cases of normal ovulation were given mid-luteal phase long protocols of down-regulation,while the abnormal ones orally took contraceptives (OC). According to application conditions of long- and short-acting GnRH-a,the patients were divided into long- and short-acting groups. For patients with normal ovulation,there were 42 and 46 cases respectively in long-acting group A and short-acting group A. For those with abnormal ovulation,there were 40 and 52 cases respectively in long-acting group B and short-acting group B. The clinical outcomes were compared among groups. Results There was no significant differences between two groups in the levels of follicle-stimulating hormone (FSH) and estradiol (E2),antral follicle count (AFC) on third day of menstruation,E2and endometrial thickness on day of human chorionic gonadotropin (HCG) administration as well as number of ova obtained (P>0.05). Both amount of gonadotropin (Gn) and progesterone (P) level on day of HCG administration were significantly higher,but clinical pregnancy rate and implantation rate were significantly lower in long-acting groups than in short-acting groups (P<0.05 orP<0.01). There were no significant differences in the cycle proportions of each dominant follicle diameter range in different protocols (P>0.05),but the cycle number of dominant follicle diameter >20 mm in long-acting groups tended to increase gradually. Conclusion In the long protocol of IVF-ET cycles,long-acting preparation GnRH-a can increase P level,and decrease pregnancy rate and implantation rate,which is unfavorable to clinical outcome to some extent.

gonadotropin-releasing hormone agonist; low dose; ovarian response; in vitro fertilization-embryo transfer

2016-05-11

中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專(zhuān)項(xiàng)資金(11526670)

R 321

A

1672-2353(2016)21-076-04

10.7619/jcmp.201621023