葛良鵬鄒賢剛劉作華

（1 重慶市畜牧科學(xué)院，重慶 402460；2 農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460；3 養(yǎng)豬科學(xué)重慶市市級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460）

人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的研究進(jìn)展與趨勢

葛良鵬1鄒賢剛2劉作華3

（1 重慶市畜牧科學(xué)院，重慶 402460；2 農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460；3 養(yǎng)豬科學(xué)重慶市市級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460）

葛良鵬，博士，研究員，主要從事動物資源的創(chuàng)新開發(fā)研究。

E-mail:geliangpeng1982@163.com

劉作華，博士，研究員，主要從事動物資源保護(hù)與開發(fā)利用工作。

E-mail:liuzuohua66@163.com

人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物是人源化抗體藥物開發(fā)的戰(zhàn)略核心資源，能為抗體序列發(fā)現(xiàn)提供源頭創(chuàng)新保障，并為突發(fā)性生物安全事件提供應(yīng)急預(yù)案。文章對人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的發(fā)展歷程進(jìn)行綜述回顧，重點(diǎn)介紹目前世界上常用的人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物品系，并對其應(yīng)用情況和發(fā)展趨勢進(jìn)行分析展望。

BRüGGEMANN M, CASKEY H M, TEALE C, et al. A repertoire of monoclonal antibodies with human heavy chains from transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86(17):6709-6713.

LONBERG N, TAYLOR L D, HARDING F A, et al. Antigen-specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications. Nature, 1994, 368(6474):856-859.

GREEN L L, HARDY M C, MAYNARDCURRIE C E, et al. Antigen-specific human monoclonal antibodies from mice engineered with human Ig heavy and light chain YACs. Nat Genet, 1994, 7(1):13-21.

人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物是指利用基因工程技術(shù)，將動物體內(nèi)的免疫球蛋白基因用人類的免疫球蛋白基因替換，從而使轉(zhuǎn)基因動物體內(nèi)的人免疫球蛋白基因發(fā)生重排和突變，直接表達(dá)產(chǎn)生人類的抗體蛋白，利用轉(zhuǎn)基因動物重排后的人抗體基因序列或抗體蛋白，通過細(xì)胞工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)手段，制備出臨床使用的人源化抗體，用于重大疾?。ㄈ缒[瘤）的治療或突發(fā)性生物安全事件（如SARS、EBOLA等）的防控。截至2015年底，60余個來源于轉(zhuǎn)基因動物的人源化抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中8個獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入市場應(yīng)用。人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物已成為抗體開發(fā)的核心工具動物，對改善人民群眾的健康水平和保障公共衛(wèi)生安全方面具有重要的作用和意義。

1 人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的發(fā)展歷程

人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的培育大致可分為三個不同的發(fā)展階段：第一代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物主要以能在動物體內(nèi)產(chǎn)生人類的抗體蛋白為標(biāo)志；第二代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物增加了轉(zhuǎn)入的人免疫球蛋白基因片段，使人類抗體在動物體內(nèi)重排多樣性得到進(jìn)一步增加；第三代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物重點(diǎn)解決了轉(zhuǎn)入的人免疫球蛋白基因片段與動物B細(xì)胞發(fā)育的匹配性問題，使得抗體的產(chǎn)量和質(zhì)量進(jìn)一步提升。

1.1 第一代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物

Brüggemann博士于1989年最早報(bào)道人類免疫球蛋白基因能在動物體內(nèi)進(jìn)行重排和表達(dá)，在技術(shù)上驗(yàn)證了培育轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)人類抗體的可行性 。隨后，1Lonberg小組和Green小組在1994年分別成功培育出了人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠，使培育人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)人類抗體蛋白成為現(xiàn)實(shí)23。

早期的人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物直接將人的免疫球蛋白基因轉(zhuǎn)入動物體內(nèi)，使其重排產(chǎn)生人類抗體蛋白。但由于動物會優(yōu)先使用自身的免疫球蛋白基因，因此轉(zhuǎn)入的人免疫球蛋白基因的重排和表達(dá)受內(nèi)源性免疫球蛋白基因影響較大，為克服這一問題，培育的第一代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物是在轉(zhuǎn)入人免疫球蛋白基因的同時，對動物內(nèi)源性免疫球蛋白基因（重鏈、к輕鏈和λ輕鏈）進(jìn)行失活4。

1.2 第二代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物

人免疫球蛋白重鏈（hIgH）基因約有1250kb，人免疫球蛋白к輕鏈（hIgκ）基因約1820kb，人免疫球蛋白λ輕鏈（hIgλ）基因約900kb。要在體外獲得如此長的基因片段并將其完整導(dǎo)入到動物體內(nèi)、實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定遺傳具有較高的技術(shù)難度。500kb的基因片段是體外基因操作的極限5，因此，第一代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物中的人免疫球蛋白基因已進(jìn)行了改造，一般轉(zhuǎn)入500kb以下的免疫球蛋白基因片段，盡管能夠獲得人類抗體蛋白，但受轉(zhuǎn)入基因片段調(diào)控區(qū)的限制，其重排多樣性受到制約。

第二代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物是在第一代基礎(chǔ)上，重點(diǎn)解決免疫球蛋白超大基因的穩(wěn)定轉(zhuǎn)基因、增加人類抗體重排多樣性的問題。第二代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物利用胚胎干細(xì)胞和基因同源重組技術(shù)，采用多次介導(dǎo)小片段基因轉(zhuǎn)入和體內(nèi)同源重組技術(shù)實(shí)現(xiàn)了完整的人免疫球蛋白基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)入，使抗體重排多樣性得到保障。但這一技術(shù)目前已有專利保護(hù)，進(jìn)行商業(yè)化開發(fā)需要獲得專利許可。

1.3 第三代人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物

免疫球蛋白除了能夠重排表達(dá)形成抗體外，在B細(xì)胞的發(fā)育過程中也扮演重要的角色。B細(xì)胞發(fā)育早期階段所需的B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）由免疫球蛋白重鏈與信號蛋白Igα和Igβ分子組成。在人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物中，BCR中人的免疫球蛋白重鏈與動物自身信號蛋白的Igα和Igβ的相互匹配性并不是最優(yōu)的，因此對B細(xì)胞的早期發(fā)育、B細(xì)胞分化抗體類型轉(zhuǎn)換、親和力成熟都具有重要的影響6。

LONBERG N. Human antibodies from transgenic animals. Nat Biotechnol, 2005, 23(9):1117-1125.

LI L, BLANKENSTEIN T. Generation of transgenic mice with megabase-sized human yeast artificial chromosomes by yeast spheroplast–embryonic stem cell fusion. Nature Protocols, 2013, 8(8):1567-1582.

LEE E C, LIANG Q, ALI H, et al. Complete humanization of the mouse immunoglobulin loci enables efficient therapeutic antibody discovery. Nature Biotechnology, 2014, 32(4):356-363.

MURPHY A J, MACDONALD L E, STEVENS S, et al. Mice with megabase humanization of their immunoglobulin genes generate antibodies as efficiently as normal mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(14):5153-5158.

ZHU L, LAVOIR M, ALBANESE J, et al. Production of human monoclonal antibody in eggs of chimeric chickens. Nat Biotechnol, 2005, 23(9):1159-1169.

MENDICINO M, RAMSOONDAR J, PHELPS C, et al. Generation of antibody- and B cell-deficient pigs by targeted disruption of the J-region gene segment of the heavy chain locus. Transgenic Res, 2011, 20(3):625-641.

10 參考文獻(xiàn)

GREEN L L. Antibody engineering via genetic engineering of the mouse: XenoMouse strains are a vehicle for the facile generayion of therapeutic human monoclonal antibodies. Journal of Immunological Methods, 1999, 231(1-2):11-23.

11 參考文獻(xiàn)

Amgen 22億美元收購Abgenix公司. (2016-02-01)[2016-10-30]. http://www.bioon.com/ industry/mdnews/171139.shtml.

為解決以上問題，VelocImmune和Kymab人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠僅將小鼠免疫球蛋白的V區(qū)、D區(qū)和J區(qū)全部替換為人免疫球蛋白V區(qū)、D區(qū)和J區(qū)，解決早期B細(xì)胞發(fā)育的問題，抗體的表達(dá)量和親和力得到進(jìn)一步的改進(jìn)，但其產(chǎn)生抗體為人鼠嵌合抗體，需要二次改造才能形成全人源化抗體 。2016年，重慶市畜牧科學(xué)院成功培育出中國的人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠（CAMouse），其采用時空特異性表達(dá)技術(shù)，在B細(xì)胞發(fā)育的早期階段，免疫球蛋白重排形成鼠源BCR，解決B細(xì)67胞發(fā)育的匹配性問題，而在B細(xì)胞發(fā)育到漿細(xì)胞階段，免疫球蛋白重排直接表達(dá)形成人類抗體蛋白，這樣轉(zhuǎn)基因小鼠B細(xì)胞的早期發(fā)育、B細(xì)胞分化抗體類型轉(zhuǎn)換、親和力正常。

12 參考文獻(xiàn)

莊洲娟. 百時美施貴寶公司以24億美元收購Medarex. (2009-07-23)[2016-10-30]. http://finance. sina.com.cn/stock/t/20090723/10232966783.shtml.

13 參考文獻(xiàn)

http://harbourantibodies.com/sciencetechnology/hcab/#.V67v_mV_H-Y.

14 參考文獻(xiàn)

http://www.omniab.com/technology.

15 參考文獻(xiàn)

藥明康德與美國OMT公司擴(kuò)大人類抗體研發(fā)及商用機(jī)會為亞洲及全球制藥公司服務(wù). (2013-03-05)[2016-10-30]. http://www.wuxiapptec. com.cn/press/detail/176/18.html

16 參考文獻(xiàn)

英國生物制藥公司Kymab與上海岸邁生物科技有限公司EpimAb Biotherapeutics宣布一項(xiàng)技術(shù)互相授權(quán)及合作協(xié)議. (2016-10-12)[2016-10-30]. http://www.xinjr.com/caijing/ redian/2016-10-12/371234.html.

17 參考文獻(xiàn)

NELSON A L, DHIMOLEA E, REICHERT J M. Development trends for human monoclonal antibody therapeutics. Nat Rev Drug Discov, 2010, 9(10):767-774.

18 參考文獻(xiàn)

葛良鵬, 丁寧, 蘭國成, 等. 治療性抗體的研究現(xiàn)狀與未來. 中國生物工程雜志, 2013, 33(9):85-93.

19 參考文獻(xiàn)

K U R O I WA Y, K A S I N AT H A N P, SATHIYASEELAN T, et al. Antigen-specific human polyclonal antibodies from hyperimmunized cattle. Nat Biotechnol, 2009, 27(2):173-181.

2 主要人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物品系

由于人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物培育難度較大，截至2015年底，全球僅有少數(shù)幾家單位成功培育出能生產(chǎn)全人源化抗體的轉(zhuǎn)基因動物，其他抗體研發(fā)公司基本上都是與以上單位進(jìn)行合作利用轉(zhuǎn)基因動物研制人源化抗體。此外，Therapeutic Human Polyclonals Inc（THP）、Ablynx、Origen Therapeutics、Revivicor等公司目前也在利用兔、駱駝、雞和豬開展人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的研究，但尚在進(jìn)行之中，因此本小節(jié)僅介紹已培育成功的世界主流人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物89。

2.1 XenoMouse小鼠

XenoMouse小鼠是由Cell Genesys公司的Green博士領(lǐng)銜培育出的第一代人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠。早期的XenoMouse轉(zhuǎn)入的人免疫球蛋白基因片段僅含有5個重鏈V區(qū)和2個к輕鏈V區(qū)，后經(jīng)優(yōu)化升級，目前XenoMouse攜帶有人IgH和Igк的主要基因序列，其中人IgH約1.0Mb（含有34個V區(qū)，23個D區(qū)，6個J區(qū)，以及Cμ、Cδ），人Igк約0.8Mb（包括32個V區(qū)，完整的J區(qū)，C區(qū)，KDE，Igк intronic和3’增強(qiáng)子），而小鼠自身的IgH和Igк已被失活。該品系小鼠可以識別人類的蛋白作為抗原，產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)。利用XenoMouse小鼠，從體內(nèi)免疫到利用雜交瘤技術(shù)篩選出人源化抗體，只需3個月的時間，篩選出的抗體親和力可達(dá)pM10。1996年，Cell Genesys公司將XenoMouse小鼠業(yè)務(wù)分拆出來成立Abgenix公司，2005年，Amgen公司花費(fèi)22億美元，收購Abgenix公司11。

2.2 UltiMab 小鼠

UltiMab小鼠與XenoMouse小鼠同步出現(xiàn)，由美國Medarex公司Lonberg博士領(lǐng)銜培育而成。UltiMab小鼠與XenoMouse小鼠性質(zhì)類似，轉(zhuǎn)入了人IgH和Igк的主要基因，同時使小鼠自身的IgH和Igк失活，差異在于UltiMAb小鼠采用原核注射的方式培養(yǎng)，而XenoMouse采用酵母原生質(zhì)融合的方式培育而成2。Ulti-MAb小鼠經(jīng)過幾代的發(fā)展，已由最初的3個重鏈V區(qū)、4個к輕鏈V區(qū)發(fā)展成能產(chǎn)生所有抗體亞型的人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠，并開發(fā)了30余個抗體藥物進(jìn)入臨床4。2009年，百時美施貴寶支付24億美元收購Medarex公司試驗(yàn)12。

2.3 Harbour 小鼠

Harbour公司目前擁有H2L2和HCAB兩個品系的小鼠。H2L2小鼠內(nèi)源性的抗體表達(dá)被失活，同時轉(zhuǎn)入了嵌合的人/大鼠/小鼠的免疫球蛋白基因。其轉(zhuǎn)入的免疫球蛋白重鏈基因包括18個人的V區(qū)，19個人的D區(qū)，6個人的J區(qū)，大鼠的C區(qū)及小鼠的LCR區(qū)，轉(zhuǎn)入的免疫球蛋白к輕鏈包括11個人的V區(qū)，5個人的J區(qū)，1個大鼠的C區(qū)，同時在大鼠C區(qū)的兩側(cè)各有1個小鼠的增強(qiáng)子。其產(chǎn)生的抗體親和力可達(dá)（p～n）Molar。HCAB品系為單鏈特異性抗體轉(zhuǎn)基因小鼠，小鼠自身的重鏈C區(qū)和к輕鏈被敲除，轉(zhuǎn)入的人免疫球蛋白重鏈基因部分包括8個人V3區(qū)，1個人V6區(qū)，人AIID區(qū)和6個人的J區(qū)，同時還帶有小鼠Cγ和小鼠LCR區(qū)。該品系小鼠可用于雙功能抗體和四價抗體的開發(fā)13。

2.4 OmniAb

OmniAb目前擁有3個不同品系的人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物，即Omni-Rat、OmniMouse以及OmniFlic，由英國Marianne Brüggemann博士主導(dǎo)培育而成。OmniRat攜帶有嵌合的人／大鼠免疫球蛋白重鏈基因（包括22個人V區(qū)，所有的人D區(qū)和J區(qū)，以及大鼠的C區(qū)）和人的免疫球蛋白輕鏈（12個人к輕鏈V區(qū)和Jk-Ck，16個人λ輕鏈V區(qū)和Jλ-Cλ），同時利用鋅指核酸酶對大鼠內(nèi)源性免疫球蛋白基因進(jìn)行滅活。OmniRat具有正常大鼠相近的免疫功能，免疫1只OmniRat，通過雜交瘤技術(shù)可獲得約1600個克隆，其中陽性克隆為148個（正常SD大鼠約可獲得3520個克?。?OmniMouse小鼠培養(yǎng)方式與OmniRat類似，但其攜帶的人免疫球蛋白V區(qū)要多于OmniRat。OmniFlic是用于單鏈抗體開發(fā)的人源化抗體轉(zhuǎn)基因大鼠，與OmniRat相比，僅在人免疫球蛋白輕鏈方面存在差異，OmniFlic僅攜帶有重排后的單個Vk-Jk-Ck，其可避開雜交瘤技術(shù)獲得抗體基因的相關(guān)信息14。2013年，藥明康德宣布引入OmniRat開展人源化抗體合作研究15。

2.5 VelocImmune小鼠

VelocImmune小鼠是美國Regeneron公司培育的人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠，其將小鼠IgH和Igк的V區(qū)精確地替換為對應(yīng)的人IgH和Igк的V區(qū)，保留了小鼠自身的所有C區(qū)及其他基因表達(dá)調(diào)控元件。通過連續(xù)三次同源重組，VelocImmune小鼠最終攜帶了人IgH的80個V區(qū)和Igк的40個V區(qū)。該小鼠具有正常小鼠類似的免疫反應(yīng)特性和抗體產(chǎn)量，已開發(fā)了10余種抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但該小鼠存在的問題是產(chǎn)生的抗體是人鼠嵌合抗體，需要進(jìn)行二次改造才能實(shí)現(xiàn)全人源化7。

2.6 Kymab小鼠

Kymab小鼠由英國Kymab公司和Sanger研究所共同培育而成，其構(gòu)建策略與VelocImmune小鼠類似，也是將小鼠IgH和Igк的V區(qū)精確地替換為對應(yīng)的人IgH和Igк的V區(qū)，保留了小鼠自身的所有C區(qū)及其他基因表達(dá)調(diào)控元件6。細(xì)微的差別是VelocImmune小鼠采用的經(jīng)典的同源重組策略實(shí)現(xiàn)完整的V區(qū)替換，而Kymab是采用的Cre介導(dǎo)的同源重組技術(shù)實(shí)現(xiàn)完整的V區(qū)替換，雙方的專利沖突較大，2016年10月，英國Kymab公司宣布與中國岸邁生物科技有限公司進(jìn)行技術(shù)互相授權(quán)及合作16。

2.7 CAMAB小鼠

CAMAB小鼠由中國重慶市畜牧科學(xué)院培育而成，包括兩類抗體小鼠：CAMouseHG生產(chǎn)全人源抗體，CAMouseH生產(chǎn)全人源單域抗體（全人源納米抗體）。CAMouse小鼠攜帶有經(jīng)改造的人免疫球蛋白重鏈、人免疫球蛋白к輕鏈和λ輕鏈基因，同時對小鼠內(nèi)源性免疫球蛋白基因進(jìn)行了滅活。CAMouseHG和CAMouseH的最大特點(diǎn)是具有人/小鼠免疫球蛋白時空轉(zhuǎn)換表達(dá)特性，在B細(xì)胞發(fā)育的早期階段，形成鼠源BCR結(jié)構(gòu)，確保小鼠B細(xì)胞的正常發(fā)育，在B細(xì)胞發(fā)育至漿細(xì)胞階段，則又利用人源的Gamma區(qū)進(jìn)行重排和表達(dá)，生產(chǎn)人源IgG。CAMouse小鼠的B細(xì)胞發(fā)育正常，抗體表達(dá)量高，重排多樣性豐富，根據(jù)目標(biāo)抗體的需要，可以選擇使用抗體小鼠。

3 人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的應(yīng)用

2006年，利用XenoMouse開發(fā)的panitumumab獲得美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，這是第一個獲批的來源于轉(zhuǎn)基因動物的人源化抗體，截至2015年底，共有8個來源于轉(zhuǎn)基因動物的人源化抗體獲得FDA批準(zhǔn)（表1），適應(yīng)證主要以腫瘤和自身免疫疾病治療為主，包括明星抗體P D-1與CTLA-4抗體，均由轉(zhuǎn)基因動物開發(fā)而來，目前來源于轉(zhuǎn)基因動物的抗體全球年銷售額已超過30億美元。自1996年以來，共有130余個人源化抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中利用人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物共開發(fā)了60余種治療性抗體，約占全部人源化抗體的一半，已有21個完成臨床試驗(yàn)，22個在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（7個Ⅰ期，14個Ⅱ期，1個Ⅲ期）。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，來源于轉(zhuǎn)基因動物的全人源化抗體從Ⅱ期到Ⅲ期以及從Ⅲ期到獲得FDA許可的比例要高于其他方法制備的人源化抗體17。

4 人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物未來發(fā)展展望

表1 美國FDA批準(zhǔn)上市的來源于轉(zhuǎn)基因動物的抗體藥物年份 靶抗原 抗體名稱 適應(yīng)證2006 EGFR penitumumab 頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和惡性星型細(xì)胞瘤等IL-12和IL-23 ustekinumab 銀屑病IL-1β canakinumab 家族性寒冷自身免疫綜合征CD20 ofatumumab 慢性淋巴細(xì)胞白血病2009 2010 RANKL denosumab 骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎和骨癌CTLA-4 ipilimumab 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2013 TNF-α golimumab 成人活動型風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2014 PD-1 nivolumab 黑素細(xì)胞惡性腫瘤

隨著基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展，未來將會在越來越多的物種上培育出人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物，其功能特性也將日趨完善，但相關(guān)專利保護(hù)則是在培育人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物初期就需要優(yōu)先考慮的問題。在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物仍將是人源化抗體開發(fā)的一項(xiàng)核心技術(shù)，而人源化抗體轉(zhuǎn)基因大動物和單鏈抗體轉(zhuǎn)基因動物將是對現(xiàn)有人源化抗體轉(zhuǎn)基因動物的重要補(bǔ)充18。

人源化抗體轉(zhuǎn)基因大動物在短期內(nèi)可以大量產(chǎn)生特異性抗體，在公共安全事件防控方面具有重要的作用。盡管日本Kyowa Hakko Kirin公司已培育出全人源化轉(zhuǎn)基因牛，但由于其采用的技術(shù)存在一定的缺陷，難以穩(wěn)定遺傳，目前尚無法正常使用，需要進(jìn)一步完善19。在培育大型轉(zhuǎn)基因動物時，除了通用技術(shù)外，還需要考慮其繁殖性能、生物凈化難易程度等特性。綜合考慮，利用豬和兔等大型或高繁殖性能的動物將是未來的重要補(bǔ)充。

來源于駝科的單鏈抗體轉(zhuǎn)基因動物由于分子量小，穿透力強(qiáng)，能夠通過常規(guī)抗體無法到達(dá)的部位，具有重要的醫(yī)藥價值，已受到廣泛的關(guān)注。目前，已有多家單位開展單鏈抗體轉(zhuǎn)基因動物的培養(yǎng)，相信這一領(lǐng)域近期內(nèi)會取得越來越多的進(jìn)展。

［本研究項(xiàng)目獲國家國際科技合作專項(xiàng)（2013DFA31820）、“863”項(xiàng)目(2014AA021602)、重慶市基礎(chǔ)與前沿研究（CSTC2013jcyjC80001）、重慶市國際合作項(xiàng)目(CSTC2013gjhz80002)、重慶市農(nóng)發(fā)資金（12402）資助。］

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.06.005

簡介