李土明 吳 瀅 徐麗英 鐘 萍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，上海 200082)

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方 藥 研 究

補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)急性腦梗死患者血清白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18表達(dá)的影響※

李土明 吳 瀅 徐麗英1鐘 萍△

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，上海 200082)

目的 觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)急性腦梗死患者血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-18表達(dá)的影響。方法 將90例急性腦梗死氣虛血瘀證患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組45例應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組45例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療。2組療程均為8周。觀察2組臨床療效及中醫(yī)證候療效；比較2組治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、血清IL-1β、IL-6及IL-18水平變化。結(jié)果 總有效率治療組81.40%，對(duì)照組61.36%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。中醫(yī)證候有效率治療組76.74%，對(duì)照組56.82%，2組中醫(yī)證候有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。2組治療后NIHSS評(píng)分、IL-1β、IL-6及IL-18水平均較本組治療前均降低(P<0.05)，且治療組降低較對(duì)照組明顯(P<0.05)。結(jié)論 益氣活血中藥補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死，可顯著改善患者臨床療效、中醫(yī)證候療效，明顯降低血清IL-1β、IL-6及IL-18水平，進(jìn)而保護(hù)腦組織。

急性病；腦梗死；白細(xì)胞介素類(lèi)；中藥療法

急性腦梗死的發(fā)病基礎(chǔ)主要是動(dòng)脈粥樣硬化，1999年Ross R[1]明確提出動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，其過(guò)程是一個(gè)血管受損后的慢性炎癥反應(yīng)，炎癥參與了整個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[2-3]。炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6及IL-18參與了多種體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)，與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切[4-6]。研究表明，抑制促炎因子的釋放可減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成，并可保護(hù)腦梗死患者的腦組織[7-8]。因此，改善缺血性腦梗死炎癥反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)成為治療急性腦梗死的一個(gè)重要方向。2013-12—2015-01，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用益氣活血名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療急性腦梗死45例，并與西醫(yī)常規(guī)治療45例對(duì)照，觀察對(duì)患者炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6及IL-18的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)”[9]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。

1.1.1.2 中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照“中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”[10]中中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬氣虛血瘀證[11]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～75歲；發(fā)病時(shí)間24～72 h；患者及家屬知情同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 出血性腦梗死患者；發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)有急性感染者；存在免疫系統(tǒng)疾病者；伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；入院時(shí)存在意識(shí)障礙者；入院時(shí)體溫≥38.5 ℃；近2周內(nèi)服用其他中藥制劑者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)；沒(méi)有完成所規(guī)定的8周的觀察周期；自行退出。

1.2 一般資料 全部90例均為我院腦病科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組45例，男25例，女20例；年齡49～82歲，平均年齡(71.82±7.02)歲；病程8～16 h，平均病程(12.02±1.76)h；原發(fā)性高血壓37例，冠心病23例，2型糖尿病26例。對(duì)照組45例，男29例，女16例；年齡55～81歲，平均年齡(70.47±6.11)歲；病程8～16 h，平均病程(11.84±2.08)h；原發(fā)性高血壓36例，冠心病20例，2型糖尿病28例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg，每日1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408)，每次20 mg，每日1次口服。并給予調(diào)整血壓、控制血糖等治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯。藥物組成：黃芪30 g，當(dāng)歸9 g，赤芍藥9 g，桃仁9 g，紅花9 g，地龍9 g。隨證加減：言語(yǔ)謇澀加石菖蒲、郁金；肩關(guān)節(jié)疼痛加獨(dú)活；手足腫脹加桂枝、茯苓；便秘加生大黃。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療8周。1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組臨床療效及中醫(yī)證候療效；比較2組治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、血清IL-1β、IL-6及IL-18水平變化。血清IL-1β、IL-6及IL-18測(cè)定:治療前后采集患者肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心機(jī)離心10 min，吸出上層血清置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定血清IL-1β、IL-6及IL-18水平，測(cè)定程序及具體方法嚴(yán)格按試劑盒(江蘇晶美生物科技有限公司)說(shuō)明書(shū)操作。 1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少率對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[9]。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少率=[(治療后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分-治療前神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分)/治療前神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分]×100%?；救荷窠?jīng)功能缺損程度評(píng)分減少率91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯效：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少率46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；有效：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少率18%～45%；無(wú)效：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少率<18%。總有效率(%)=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照“中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”[10]。基本恢復(fù)：中醫(yī)證候積分減少≥81%；顯著進(jìn)步：中醫(yī)證候積分減少56%～81%(含56%)；進(jìn)步：中醫(yī)證候積分減少36%～56%(含36%)；稍進(jìn)步：中醫(yī)證候積分減少11%～36%(含11%)；無(wú)變化：中醫(yī)證候積分減少<11%；惡化(包括死亡)：中醫(yī)證候積分較前增加。有效率(%)=(基本恢復(fù)例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組脫落情況 治療組2例、對(duì)照組1例均由于路途遙遠(yuǎn)而失訪。治療組完成43例，對(duì)照組完成44例。

2.2 2組臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表2可見(jiàn)，2組中醫(yī)證候有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見(jiàn)，2組治療后NIHSS評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低較對(duì)照組明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后IL-1β、IL-6及IL-18水平比較 見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，2組治療后IL-1β、IL-6及IL-18水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低較對(duì)照組明顯(P<0.05)。

治療組(n=43)治療前治療后對(duì)照組(n=44)治療前治療后IL-1β(ng/L)23.44±1.7813.58±1.43*△23.19±2.1317.90±1.24*IL-6(pg/mL)11.29±2.868.13±2.19*△10.59±2.799.19±2.51*IL-18(pg/mL)233.78±25.89157.44±23.47*△225.86±20.09169.28±15.84*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.6 2組不良反應(yīng)比較 2組在治療觀察期間未見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)或肝、腎功能損害等明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)參與了急性腦梗死的整個(gè)過(guò)程，而炎癥細(xì)胞因子作為炎癥反應(yīng)介質(zhì)起著重要作用，因此抑制促炎因子，減少炎癥損傷是治療急性腦梗死的一大方向[15]。IL-1β、IL-6及IL-18是常見(jiàn)的促炎因子，在腦組織缺血性病變中參與了重要的病理生理過(guò)程。IL-1β能通過(guò)間接增加白細(xì)胞，增強(qiáng)炎性反應(yīng)，從而加重缺血性腦組織損傷[16]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β水平升高與腦組織損害程度有關(guān)，且其含量變化可反映療效水平[17]。IL-6是一種具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在腦梗死急性期IL-6會(huì)明顯增高[18]，尤其在缺血半暗帶腦組織中IL-6表達(dá)明顯增高，并釋放到細(xì)胞間隙，引起腦損害區(qū)域的擴(kuò)大，繼而引起腦組織損傷[19]。Vila N等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6越高，急性腦梗死患者腦梗范圍越大，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。IL-18為重要的促炎細(xì)胞因子，在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂過(guò)程中都有重要作用，與腦梗死密切相關(guān)[21-22]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血清IL-18水平不但增高，還可以用來(lái)預(yù)測(cè)再次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)也有研究者發(fā)現(xiàn)，血漿IL-18水平可反映急性腦梗死的嚴(yán)重程度，并可預(yù)測(cè)急性腦梗死的早期預(yù)后[23]。

本研究結(jié)果顯示，益氣活血中藥名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療急性腦梗死，與對(duì)照組比較，在提高臨床療效、中醫(yī)證候療效，降低NIHSS評(píng)分，降低患者炎癥因子IL-1β、IL-6及IL-18水平方面，均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(P<0.05)。另外,本研究也未見(jiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯明顯的不良反應(yīng)，安全性較高。綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可顯著改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，并能降低其體內(nèi)炎癥因子水平，進(jìn)而保護(hù)腦組織進(jìn)一步損害。由于本研究樣本量較小，需要更多的多中心大樣本進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

Effects of Buyang-huanwu decoction on the expressions of serum IL-1β, IL-6 and IL-18 in patients with acute cerebral infarction

LITuming*,WUYing,XULiyingetal.

*DepartmentofEncephalopathy,ShanghaiHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofChineseMedicine,Shanghai200082

Objective To observe the effects of Buyang-huanwu decoction on the expressions of serum interleukin-1β (IL-1β), IL-6 and IL-18 in patients with acute cerebral infarction (ACI). Methods 90 ACI patients with Qi deficiency and blood stasis type were randomly divided into two groups. The control group (n=45) received western routine treatment, and the treatment group (n=45) received Buyang-huanwu decoction on the basis of control group treatment, continuously treatment for 8 weeks. The clinical effects and the Chinese medicine symptom curative effects were observed in two groups. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), serum IL-1β, IL-6 and IL-18 before and after treatment were compared between two groups. Results The total effective rate in treatment group (81.40%) was superior to that in control group (61.36%,P<0.05). The Chinese medicine symptom curative rate in treatment group (76.74%) was superior to that in control group (56.82%,P<0.05). The score of NIHSS ,the serum IL-1β, IL-6 and IL-18 after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the decrease in treatment group was more obvious than control group (P<0.05). Conclusion Buyang-huanwu decoction combined with western routine treatment can significantly improve the clinical effects and the Chinese medicine symptom curative effects on treatment of ACI, and decrease the serum IL-1β, IL-6 and IL-18, and then protect cerebral tissue.

Acute disease; Cerebral infarction; Interleukin; Traditional Chinese herbs therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.09.019

※ 項(xiàng)目來(lái)源:上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(編號(hào)：201540207)；上海市虹口區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)第一批“臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀青年人才”培養(yǎng)項(xiàng)目

李土明(1981—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士。從事中西醫(yī)結(jié)合腦血管疾病研究工作。

R743.330.53；R289.6

A

1002-2619(2016)09-1353-05

2015-12-27)

△ 通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，上海 200082

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科，上海 200082