張振宇　朱永琴★

抗早3號方治療痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育女童的臨床分析

張振宇朱永琴★

目的 觀察抗早3號方治療痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育女童的臨床療效。方法 將60例病例隨機分為觀察組和對照組，每組各30例，觀察組采用抗早3號方治療并予飲食運動指導(dǎo)，對照組僅予飲食運動指導(dǎo)。觀察中醫(yī)證候總積分、生長速率、骨齡變化、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、子宮體積、卵巢容積、性激素水平的變化。結(jié)果 抗早3號方治療熱互結(jié)型青春期早發(fā)育有較好的療效，總有效率為90.00%，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組能顯著改善中醫(yī)臨床證候、BMI值，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。子宮體積、卵巢容積、血清性腺激素水平的比較：觀察組治療前后組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組治療前后組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。骨齡變化、生長速率的比較：兩組治療前后及治療后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 抗早3號方治療痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育臨床療效確切，可改善性征、中醫(yī)臨床證候、BMI值、性腺激素水平。

抗早3號方 青春期早發(fā)育 痰熱互結(jié) 臨床療效

隨著人民生活水平提高，不良生活習(xí)慣、不恰當(dāng)飲食、社會環(huán)境因素等影響，兒童青春期啟動的年齡逐漸提前，青春期發(fā)育提前以及性早熟發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］，現(xiàn)已成為兒科最常見的內(nèi)分泌疾病之一。青春期早發(fā)育（EP）乃至中樞性性早熟（CPP）的發(fā)生，會導(dǎo)致患兒骨齡超前，骨骺提早閉合，壓縮生長潛力，最終身材矮小。2002年上海地區(qū)的調(diào)查報告女性兒童乳房開始發(fā)育年齡為（10.2±1.8）歲，比20年前提前了半年［2］。本資料通過觀察60例痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育女童的中醫(yī)臨床證候及血清性激素水平，子宮卵巢發(fā)育情況的變化，探討早熟3號方對痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育的臨床療效及作用機制。報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 納入自2014年9月至2015年9月期間于浙江省中醫(yī)院兒科門診治療的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的60例女童，通過隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組平均起病年齡（8.50±0.44）歲，對照組平均起病年齡（8.45±0.46）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)痰熱互結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)；既往未接受過相關(guān)治療；監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的青春期早發(fā)育。（2）先天性甲狀腺功能減退所導(dǎo)致的青春期早發(fā)育。（3）由性腺腫瘤、腎上腺疾患所致的青春期早發(fā)育等。（4）不能配合長期服藥者。（5）對藥物過敏者。排除標(biāo)準(zhǔn)：未按規(guī)定服藥，中途換藥或加藥者；未能完成臨床及檢驗觀察項目，影響療效和安全性判斷者；

1.2治療方案 觀察組：予抗早3號方（顆粒劑）口服。藥物組成：姜半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、柴胡、黃芩、白芍、郁金、夏枯草、橘核、昆布、甘草。1劑/d，沖水100ml，分早晚2次溫服，并予以飲食運動指導(dǎo)。對照組：僅予以飲食運動指導(dǎo)：（1）飲食方面：控制能量攝入，葷素搭配，均衡飲食，忌食油炸甜膩、飲料及冷飲等高熱量食物，多吃水果蔬菜，適量的肉類、魚類、谷類及雜糧。少吃或不吃反季節(jié)食物，忌食人工喂養(yǎng)的含有激素類的禽類及魚類，忌食各類滋補品。（2）堅持每天進(jìn)行體育鍛煉，保證約30min/d的縱向跳躍運動。（3）要保證早睡及充足的睡眠（8～10h/d）。兩組觀察對象療程均為6個月，用藥期間不予其他相關(guān)中西藥物。

1.3觀察項目及觀測指標(biāo) （1）身高、生長速率、BMI值：身高、體重均由專人使用固定器材進(jìn)行測量并記錄。計算公式：生長速率（cm/月）=單位時間身高的增加值/單位時間；BMI=體重（kg）/身高2（m2）。（2）乳房發(fā)育Tanner分期［3］：B1期：幼兒型，乳房平坦。B2期：乳房開始隆起，呈芽胞狀隆起，可觸及乳腺腺體塊伴輕微觸痛，乳暈略增大，是女孩青春期發(fā)育的最早標(biāo)志。B3期：乳房與乳暈進(jìn)一步增大，乳暈色素增深，乳房和乳暈在同一丘面上，乳頭亦增大。B4期：乳房和乳暈繼續(xù)增大，乳暈在乳房上形成第一個隆起，乳頭更增大。B5期：乳房發(fā)育完成，乳暈的第二個隆起消失。（3）骨齡的測定：拍攝左手正位X線片（包括腕骨、橈尺骨下端），依照Greulich-Pyle圖譜［4］確定骨齡。治療前骨齡按初診時骨齡（BA）/初診時實足年齡（CA）公式計算，治療后骨齡為治療前后骨齡差值（ΔBA）/治療前后實足年齡差值（ΔCA）。（4）盆腔B超檢測：子宮、卵巢容積，卵泡的測量由B超室專人負(fù)責(zé)完成。計算公式：子宮容積（ml）=π/6×長×寬×厚；卵巢容積（ml）=π/6×長×寬×厚。（5）性激素水平：采用放射免疫法檢測血清卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）。（6）中醫(yī)癥候：對觀察對象的中醫(yī)癥狀體征進(jìn)行記錄，對癥狀及體征進(jìn)行分級量化。

1.4療效評定 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］制定：（1）臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。（2）顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。（3）有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。（4）無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。注：證候積分計算按尼莫地平法：療效指數(shù)（n）=［（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%］。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組總體療效比較 見表1。

表1　兩組總體有效率比較（n）

2.2兩組中醫(yī)證候總積分改善情況比較 見表2。

表2　兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（±s）

表2　兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（±s）

注：與觀察組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別n治療前治療后觀察組308.67±2.302.60±1.63*#對照組308.57±2.448.53±2.32

2.3兩組身高、生長速率、骨齡和BMI值比較 見表3。

表3　兩組身高、生長速率、骨齡和BMI值比較（±s）

表3　兩組身高、生長速率、骨齡和BMI值比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別n身高(cm)生長速率(cm/月)骨齡(ΔBA/ΔCA)BMI(kg/m2)觀察組30治療前134.48±3.7134.93±25.331.11±0.3318.84±2.60治療后137.61±3.6432.58±17.581.08±0.6316.53±2.15*#對照組30治療前132.94±4.0136.52±26.831.11±0.3418.38±2.20治療后136.02±3.8045.25±21.331.13±0.7518.42±2.40

2.4兩組子宮體積、卵巢容積、性激素水平變化比較 見表4。

表4　兩組子宮體積、卵巢容積、性激素水平變化比較（±s）

表4　兩組子宮體積、卵巢容積、性激素水平變化比較（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05；與對照組治療前比較，#P＜0.05

組別n子宮體積(ml)卵巢容積(ml)FSH(mIU/ml)LH(mIU/ml)E2(pg/ml)觀察組30治療前1.66±1.621.49±0.913.11±1.030.31±0.2834.93±25.33治療后1.70±1.51*1.51±0.65*3.07±0.98*0.29±0.35*32.58±17.58*對照組30治療前1.71±1.421.37±0.863.52±2.110.33±0.4336.52±26.83治療后2.28±1.53#1.92±0.81#4.32±1.95#0.51±0.48#45.25±21.33#

3　討論

GnRHa作為國際公認(rèn)首選的抑制性腺發(fā)育的藥物，能有效延緩骨齡、改善性征，但GnRHa作為外源性的激素替代物，存在身高增長落后、體質(zhì)量增加及神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)反饋、負(fù)反饋機制失衡的風(fēng)險，且價格較昂貴。中藥作為天然藥物，從胃腸消化吸收，相較于GnRHa，更符合人的生理狀態(tài)，家長顧慮較少，價格更為低廉，不良反應(yīng)較少。

抗早3號方組方如下：姜半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、柴胡、黃芩、白芍、郁金、夏枯草、橘核、昆布、甘草12味藥。此方由《太平惠民和劑局方》中的二陳湯基礎(chǔ)上加減而成。姜半夏味辛性溫而燥，為燥濕化痰之要藥，尤其善于治臟腑之濕痰，同時還有消痞散結(jié)的作用?！吨髦蚊匾吩疲骸埃ò胂模┰镂笣?，化痰，益脾胃氣，消腫散結(jié)，除胸中痰涎”。白術(shù)甘苦性溫，被譽為“脾臟補氣健脾第一要藥”，既擅于補氣以復(fù)脾運，又能燥濕利尿以除濕邪；兩者合用燥濕化痰，益氣健脾。陳皮味辛、苦，性溫，具有燥濕化痰，理氣健脾行滯的功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)：陳皮所含陳皮苷能調(diào)節(jié)雌激素水平，用于因雌激素不平衡引起的疼痛、炎癥和腫脹［6］，且有降脂作用。茯苓味甘而淡，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，即可祛邪，又可扶正，善健脾滲泄水濕，使?jié)駸o所聚，痰無由生，又有寧心之功效。陳皮與茯苓配伍，乃理氣化痰、健脾滲濕的常用組合。柴胡味苦、辛，性善條達(dá)肝氣，可疏解肝郁，肝氣得舒，則氣機順暢。白芍味酸、苦而性微寒，借其收斂肝陰而養(yǎng)血，調(diào)肝理脾，柔肝止痛。郁金具有行氣解郁止痛、降肝火之功。柴胡、白芍、郁金三者合用，共奏疏肝解郁之效。黃芩苦寒，清熱燥濕瀉火力強，兼能止血，安胎。夏枯草清熱瀉火，散結(jié)消腫，略兼養(yǎng)肝明目之功。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)夏枯草具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用［7］。黃芩與夏枯草相伍，一則清瀉熱邪，二則防止半夏燥烈傷正之虞。橘核理氣散結(jié)，止痛。昆布消痰軟堅，利水消腫。甘草味甘，性平，可加強半夏化痰、黃芩清熱，且能調(diào)和諸藥，功兼佐使。以上諸藥合用，標(biāo)本兼治，使氣行痰化，郁開結(jié)解，邪祛熱退，“天葵”緩至，全方共奏健脾化痰理氣，清熱散結(jié)之效。

抗早3號方選取燥濕清熱、理氣化痰之藥物，運化痰濁，清瀉相火，化痰與清熱、理氣并進(jìn)，脾氣順則火降，火清則痰消，痰消則熱無所附；軟堅散結(jié)之藥行氣散結(jié)，治其標(biāo)；健脾益氣之藥健復(fù)脾運兼改善痰濕體質(zhì)，治其本，雙管齊下，達(dá)到治療和改善體質(zhì)為目的的治療效果。因此，抗早3號方可能的作用機制為：（1）通過祛痰消脂調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，從而減少下丘腦GnRH的釋放，起到調(diào)節(jié)生長發(fā)育的作用。本組資料顯示，治療后患兒乳房發(fā)育分級明顯降低，子宮體積、卵巢容積的增長、FSH、LH、E2的分泌明顯受到抑制。（2）健脾燥濕化痰，除去有形痰濕，改善痰濕體質(zhì)，降低BMI值，本組研究顯示觀察組患兒BMI值明顯降低。（3）明顯降低痰熱互結(jié)型臨床中醫(yī)證候的積分。由此反映本方可調(diào)節(jié)痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育患兒異常的內(nèi)分泌而改善臨床癥狀。

綜上所述，“燥濕健脾化痰，清熱散結(jié)法”是治療痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育的有效治療方法，抗早3號方治療痰熱互結(jié)型青春期早發(fā)育療效顯著，能夠有效改善中醫(yī)臨床證候，降低BMI值，抑制子宮體積、卵巢容積的增長，抑制血清性激素的分泌。且不良反應(yīng)較少。中醫(yī)藥治療青春期早發(fā)育具有獨特的優(yōu)勢，值得推廣應(yīng)用于臨床。

［1］衛(wèi)海燕,程永興,李春枝,等.鄭州地區(qū)3-12歲兒童性早熟流行病學(xué)調(diào)查.實用兒科臨床雜志,2010,25(20):1568-1570.

［2］倪繼紅,王德芬,王偉,等.上海地區(qū)2-13歲女童乳房發(fā)育調(diào)查.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2002,12(4):297-299.

［3］Marshall WA,Tanner JM.Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood,1969,44(235): 291-303.

［4］Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist.Stanford University Press,1959.

［5］鄭筱萸.中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行).北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:252.

［6］歐仕益.桔皮苷的藥理作用.中藥材,2002,25(7):531-533.

［7］楊坤,郭昆全,吳海燕,等.夏枯草口服液在甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中的應(yīng)用.中國中藥雜志,2007,32(16):1706-1708.

Objective To observe the clinical therapeutic effect of Kangzao Ⅲ Granule to treat girl's early puberty（EP）.Methods 60 cases were randomly divided into the treatment group and control group，each group includes 30 cases. Give Kangzao Ⅲ Granule and diet exercise guidance to treatment group，diet exercise guidance to control group.To observe the total scores of TCM symptom，growth rate，the change of bone age，body mass index，uterine ovarian volume，gonadal hormone levels of the two groups before and after，compared two groups of curative effects. Results Kangzao Ⅲ Granule has good curative effect in the treatment of phlegmy heat mutual type EP，and total effective rate is 90.00%. there are signifi cant differences between the two groups in the total effective rate（P＜0.05）. Kangzao Ⅲ Granule has a signifi cant effect in improving the clinical symptoms of TCM and BMI，in both groups after treatment，the difference was significant（P＜0.05）.The comparison of the change of uterine ovarian volume，gonadal hormone levels： the treatment group before and after treatment shows signifi cant difference（P＜0.05），the control group before and after treatment showed no signifi cant difference（P＞0.05）.In both groups after treatment，the difference was signifi cant（P＜0.05）. The comparison of the change of bone age，growth rate：Before and after treatment，two groups show no signifi cant difference（P＞0.05），and comparison among groups show no signifi cant difference（P＞0.05）. Conclusions Kangzao Ⅲ Granule has comfi rmed clinical curative effect in the treatment of phlegmy heat mutual type EP girl，can improve sex character，the clinical symptoms of traditional Chinese medicine，body mass index and gonadal hormone levels.

Kangzao Ⅲ Granule Early puberty Phlegmy heat mutual Clinical therapeutic effect

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（張振宇）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（朱永琴）