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        ADAM17在胃癌中的表達(dá)及意義

        2016-12-08 06:29:33陳橋蔣建龍孫金兵顧芯燁盧曠逸
        浙江臨床醫(yī)學(xué) 2016年10期
        關(guān)鍵詞:胃癌意義

        陳橋 蔣建龍★ 孫金兵 顧芯燁 盧曠逸

        ADAM17在胃癌中的表達(dá)及意義

        陳橋蔣建龍★孫金兵顧芯燁盧曠逸

        目的 探討去整合素金屬蛋白酶17(ADAM17)在胃癌中的表達(dá)及意義。方法 采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)胃癌組織中ADAM17的表達(dá),并分析ADAM17表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系,同時(shí)觀察ADAM17表達(dá)與HER-2、VEGF表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果 ADAM17在胃癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率為15.1%,兩組在年齡、性別、腫瘤位置、臨床分期、分化程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),浸潤(rùn)深度、脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ADAM與VEGF表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而ADAM與Her-2的表達(dá)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 ADAM17在胃癌中的表達(dá)與局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯有關(guān),是預(yù)后不良的有效指標(biāo)。

        ADAM17 胃癌 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 脈管侵犯 局部浸潤(rùn)

        胃癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移與許多基因和蛋白質(zhì)的異常表達(dá)密切相關(guān),整合素金屬蛋白酶17(a disintegrin andmetalloproteinase 17,ADAM17)是一種具有蛋白剪切酶樣作用的基因[1]。為明確ADAM17表達(dá)與臨床病理的相關(guān)性,作者采用免疫組化法檢測(cè)ADAM17在胃癌中的表達(dá)情況,并探討ADAM17在胃癌中表達(dá)的意義。

        1 材料與方法

        1.1標(biāo)本收集 選取自2014年1月至12月期間本院收治并進(jìn)行胃癌根治術(shù)的患者共53例。術(shù)前均未進(jìn)行輔助化療與輔助放療。本項(xiàng)目通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并征得患者或其委托人同意。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的分化標(biāo)準(zhǔn),11例為高分化,42例為中-低分化。按照TNM經(jīng)典分期法進(jìn)行臨床病理分期。所有標(biāo)本用福爾馬林固定,石蠟包埋,蘇木精和伊紅染色后進(jìn)行病理分析確定診斷。

        1.2主要試劑 兔抗人ADAM17多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)adcam公司;兔抗人HER-2單克隆抗體購(gòu)自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司;兔抗人VEGF單克隆抗體購(gòu)自江蘇普羅賽生物技術(shù)有限公司。

        1.3免疫組化分析 所有樣本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)ADAM17、HER-2、VEGF。4μm厚組織薄片用酒精脫石蠟與脫水,3%過(guò)氧化氫在室溫孵育10min消除內(nèi)源性過(guò)氧化酶活性,5%血清封閉后,分別滴加兔抗人ADAM17、HER-2和VEGF I抗,稀釋1:100,37℃孵育1h,PBS沖洗后滴加二抗,繼續(xù)孵育30min,PBS沖洗后滴加鏈酶親和素-生物素-過(guò)氧化物酶,孵育30min后DAB顯色,蘇木精復(fù)染,脫水透明,中性樹(shù)膠封片。陰性對(duì)照以PBS代替一抗。未加一抗的為陰性對(duì)照,正常胎盤(pán)組織作為陽(yáng)性對(duì)照,蘇木精染色后,由兩位高年資病理醫(yī)師獨(dú)立報(bào)告,>10%染色為陽(yáng)性。

        1.4數(shù)據(jù)分析 ADAM17、HER-2、VEGF的免疫組化表達(dá)結(jié)果及其與臨床病理的關(guān)系用Chi-square test表示;n>40并且所有理論數(shù)>1并且存在≥1個(gè)理論數(shù)<5,則用校正Chi-square test檢驗(yàn);n>40并且存在≥1個(gè)理論數(shù)=1,則用Fisher精確概率計(jì)數(shù)法。

        2 結(jié)果

        2.1ADAM17、HER-2、VEGF的表達(dá)ADAM17在胃癌組織中表達(dá)(圖1A),陽(yáng)性率為15.1%。HER-2在胃癌組織中表達(dá)(圖1B),陽(yáng)性率為9.4%。VEGF在胃癌組織中表達(dá)(圖1C),陽(yáng)性率為23.2%。

        2.2ADAM17與HER-2、VEGF在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)關(guān)系 見(jiàn)表1。

        圖1 ADAM17、HER-2、VEGF在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)

        表1 ADAM17與HER-2、VEGF在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)關(guān)系(n)

        2.3ADAM17表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系 比較ADAM17表達(dá)與不表達(dá)的胃癌病例,發(fā)現(xiàn)年齡、性別、腫瘤位置、臨床分期、分化程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),浸潤(rùn)深度、脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),ADAM表達(dá)陽(yáng)性病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例87.5%高于陰性病例的40%。見(jiàn)表2。

        表2 ADAM17表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

        3 討論

        我國(guó)是胃癌高發(fā)地區(qū)之一,胃癌的診斷手段日趨成熟,但在輔助治療、預(yù)后判斷等領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。近年來(lái),眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)了許多與胃癌相關(guān)的分子,以期通過(guò)分子靶向藥物、抗體或腫瘤疫苗制定個(gè)體化治療策略,精確判斷預(yù)后的同時(shí)提高輔助治療的效果。整合素金屬蛋白酶(ADAM)家族不僅是細(xì)胞生長(zhǎng)和組織分化中的調(diào)控物質(zhì),還在肝癌、食管癌、前列腺癌等腫瘤的發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用[2-4]。ADAM17是ADAM家族的一員,作為T(mén)NF-α的轉(zhuǎn)化酶,調(diào)節(jié)著幾乎每個(gè)細(xì)胞的增殖與遷移過(guò)程。本資料結(jié)果顯示ADAM17(+)組浸潤(rùn)深度、脈管侵犯率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示ADAM17可能參與胃癌的進(jìn)展,具有致癌作用。其機(jī)制可能是通過(guò)剪切蛋白表面分子來(lái)實(shí)現(xiàn)的。ADAM17介導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、受體和粘附分子的胞外結(jié)構(gòu)域的脫落,譬如鈣粘連蛋白、EGFR、Notch and Eph/ephrin通路蛋白等。其中,鈣粘連蛋白在細(xì)胞之間的連接上起重要作用,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸腫瘤中,高表達(dá)的ADAM9 可以降解生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的鈣粘連蛋白,從而使腫瘤細(xì)胞之間或與基質(zhì)間的連接變“松散”,促進(jìn)細(xì)胞“游走”,有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[5],作為同一家族的ADAM17 在胃癌中可能發(fā)揮了類(lèi)似的作用。

        血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)腫瘤新生血管形成起重要作用[6]。原癌基因HER-2 編碼的蛋白產(chǎn)物是分子量為185kD的受體酪氨酸激酶(RTK)。HER-2的異常表達(dá)與上皮組織惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、浸潤(rùn)等多個(gè)環(huán)節(jié)中均有促進(jìn)作用[7]。其陽(yáng)性提示腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng),腫瘤復(fù)發(fā)快,化療不敏感,患者預(yù)后不良。ADAM17是HER-2的上游物質(zhì),能夠調(diào)控HER-2的擴(kuò)增[8]。本研究將ADAM分別與VEGF、Her-2的陽(yáng)性率對(duì)比,結(jié)果顯示ADAM與與Her-2的陽(yáng)性率一致,提示兩者在胃癌中的表達(dá)可能具有一定相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)OR=1.46),有待進(jìn)一步研究闡明。

        浸潤(rùn)深度、脈管侵犯率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率是胃癌預(yù)后不良的重要因素,因此,高表達(dá)的ADAM17可能是預(yù)后標(biāo)志和抗癌治療的潛在靶點(diǎn)。ADAM17是HER-2的上游物質(zhì),ADAM17抑制劑對(duì)HER-2陽(yáng)性患者應(yīng)能產(chǎn)生協(xié)同的抗癌作用,增強(qiáng)靶向藥物的療效,具有廣闊的應(yīng)用前景。綜上所述,ADAM17在胃癌中的表達(dá)與局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯有關(guān),是預(yù)示胃癌患者預(yù)后不良的可能指標(biāo)。在腫瘤臨床分期的基礎(chǔ)上檢測(cè)ADAM17將有助于評(píng)估腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的潛力,指導(dǎo)臨床決策,提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性,增加輔助治療的效果。本研究結(jié)果對(duì)利用ADAM17作為胃癌治療的新靶點(diǎn)提供了新的動(dòng)力。

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        Objective Discussion disintegrin metalloprotease 17(ADAM17)expression and significance in gastric cancer. Methods Immunohistochemical method to detect the expression of ADAM17 in gastric cancer tissues.Analyze the relationship between ADAM17 expression and clinicopathological features of gastric cancer.While observing ADAM17,HER-2,VEGF expression. Results ADAM17 expression was 15.1% in gastric cancer.No signifi cant difference between the two groups in age,sex,tumor location,clinical stage,degree of differentiationwere found(P>0.05). Depth of invasion,vascular invasion,lymph node metastasis were signifi cantly different(P<0.05).ADAM and VEGF expression had significant difference(P<0.05),whereas the expression of ADAM and Her-2 does not have a statistically significant difference(P>0.05). Conclusions ADAM17 expression in gastric cancer with infi ltration,lymph node metastasis,vascular invasion related,is an effective indicator of poor prognosis.

        ADAM17 Gastric Cancer Lymph node metastasis Vascular invasion Local infi ltration

        215500 蘇州大學(xué)附屬常熟市醫(yī)院

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