胡搶　孫元水★　魯航　唐智亮　章國(guó)梁

ω-3不飽和脂肪酸強(qiáng)化的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)在胃癌患者術(shù)后的臨床應(yīng)用

胡搶孫元水★魯航唐智亮章國(guó)梁

目的 探討ω-3不飽和脂肪酸強(qiáng)化的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)在胃癌患者術(shù)后的影響。方法 選取胃癌患者48例，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液中含有ω-3不飽和脂肪酸的為腸內(nèi)免疫組，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液中不含有ω-3不飽和脂肪酸的為標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組，兩組各有胃癌患者24例。兩組患者均在術(shù)前1d，術(shù)后3、7、14d測(cè)定營(yíng)養(yǎng)、免疫指標(biāo)以及住院時(shí)間和住院費(fèi)用。結(jié)果 術(shù)后7、14d，患者血液中白蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量以及淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的值在免疫營(yíng)養(yǎng)組中較標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），同時(shí)免疫營(yíng)養(yǎng)的住院時(shí)間和住院費(fèi)用均低于標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 ω-3不飽和脂肪酸強(qiáng)化的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)可明顯增強(qiáng)患者的抵抗力和改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，縮短住院時(shí)間，節(jié)省住院費(fèi)用，值得臨床推廣使用。

ω-3不飽和脂肪酸 腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng) 胃癌

腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)（enteral immunonutrition）是指腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液中加入免疫營(yíng)養(yǎng)制劑，其可以通過自身發(fā)揮作用來刺激機(jī)體免疫細(xì)胞增生，維持正常、適度的免疫反應(yīng)，減輕有害或過度的炎癥反應(yīng)，并保護(hù)腸屏障功能的完整性，減少腸道細(xì)菌的移位。臨床上常用的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑有精氨酸（arginine）、ω-3脂肪酸（ω-3 fatty acids）、核甘酸（nucleotides）和谷氨酰胺（glutamine）［1］，目前臨床上對(duì)精氨酸、谷氨酰胺和核苷酸的作用機(jī)制研究較多，對(duì)ω-3不飽和脂肪酸的研究較少，本研究在胃癌患者術(shù)前1d和術(shù)后3、7、14d腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持中加入ω-3不飽和脂肪酸，觀察其對(duì)胃癌患者免疫功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及術(shù)后住院時(shí)間和住院費(fèi)用的影響。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月至2016年1月在浙江省立同德醫(yī)院行胃癌手術(shù)患者48例，其中24例患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)使用含有ω-3不飽和脂肪酸的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑（免疫營(yíng)養(yǎng)組），另外24例患者使用不含有ω-3不飽和脂肪酸的標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)制劑（標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組）。免疫營(yíng)養(yǎng)組中男14例，女12例；年齡45～80歲，平均年齡（56.50±5.34）歲；平均體重（63.96±3.79）kg。標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組中男12例，女12例；年齡40～70歲，平均年齡（54.92±7.93）歲；平均體重（66.21±4.32）kg。兩組患者年齡、性別、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。免疫營(yíng)養(yǎng)組中行全胃切除術(shù)8例，行近端胃切除術(shù)6例，行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)10例；標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組中患者行全胃切除術(shù)5例，行近端胃切除7例，行遠(yuǎn)端胃切除12例?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃鏡加組織活檢確診為胃癌患者。（2）術(shù)前未接受任何形式的放化療。（3）腸道功能正常。（4）所有患者術(shù)前無內(nèi)分泌、代謝性疾病，心、肺、腦、肝或腎功能正常。（5）能耐受麻醉和手術(shù)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，提前告知患者并簽署知情同意書。

1.2腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方法 兩組術(shù)中均放置空腸造瘺管，術(shù)后12h經(jīng)空腸營(yíng)養(yǎng)管滴注5%葡萄糖鹽水500ml，若患者無不適，則術(shù)后第2天開始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，用營(yíng)養(yǎng)壓力泵向免疫營(yíng)養(yǎng)組的空腸造瘺管持續(xù)滴注含有ω-3不飽和脂肪酸的瑞能（華瑞制藥公司生產(chǎn)），劑量為20～25ml/（kg·d），第1天的速度約為20ml/h，以后逐日增加20ml/h，向標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組的空腸造瘺管滴注不含ω-3不飽和脂肪酸瑞素（華瑞制藥公司），劑量30ml/（kg·d），第1天的速度約為20ml/h，后逐日增加20ml/h，兩組均需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)情況調(diào)整滴速；同時(shí)兩組患者均接受等量氮及等量熱卡的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，目標(biāo)能量供給為25kJ/（kg·d），氮供給量為0.20g/（kg·d）左右，直至術(shù)后13d，此外，兩組的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液中均應(yīng)常規(guī)加入水溶性維生素、脂溶性維生素、礦物質(zhì)等。

1.3觀察指標(biāo) （1）檢測(cè)兩組患者的免疫指標(biāo)：檢測(cè)兩組患者術(shù)前第1天以及術(shù)后3、7、14d血液中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量以及T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的值。（2）檢測(cè)兩組患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：檢測(cè)兩組患者術(shù)前第1天以及術(shù)后3、7、14d血液中白蛋白（ALB）和轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）的含量。（3）記錄兩組患者的住院費(fèi)用和住院時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，兩個(gè)獨(dú)立樣本的比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者中主要免疫指標(biāo)的比較 術(shù)后7、14d，免疫營(yíng)養(yǎng)組中的IgG、IgA，IgM的含量以及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的值較標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1　兩組免疫指標(biāo)的比較（±s）

表1　兩組免疫指標(biāo)的比較（±s）

注：與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組比較，*P＜0.05

免疫指標(biāo)術(shù)前1d術(shù)后3d術(shù)后7d術(shù)后14d CD4+(個(gè)/μl)　免疫營(yíng)養(yǎng)組35.91±0.8136.61±1.0838.56±1.20*40.88±0.89*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組35.92±0.8336.29±0.8237.39±0.8639.52±0.87 CD8+(個(gè)/μl)　免疫營(yíng)養(yǎng)組24.04±0.9125.08±1.0226.92±0.83*29.96±0.81*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組23.92±0.8224.78±1.1925.60±1.0827.28±0.99 CD4+/CD8+　　免疫營(yíng)養(yǎng)組1.43±0.051.53±0.051.60±0.09*1.79±0.05*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組1.45±0.051.52±0.051.55±0.081.65±0.07 IgG(g/L)　　　免疫營(yíng)養(yǎng)組7.17±0.928.15±0.899.17±0.96*10.08±0.83*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組7.31±0.727.89±0.957.94±0.648.95±1.03 IgA(g/L)　　免疫營(yíng)養(yǎng)組1.46±0.161.89±0.182.48±0.13*2.98±0.12*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組1.49±0.171.83±0.152.00±0.082.55±0.16 IgM(g/L)　　　免疫營(yíng)養(yǎng)組1.38±0.151.84±0.202.34±0.18*2.88±0.10*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組1.41±0.121.78±0.161.98±0.092.43±0.21

2.2兩組患者主要營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較 免疫營(yíng)養(yǎng)組中術(shù)后7、14d患者血液中ALB和TRF含量較標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。

表2　兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較［g/L，（±s）］

表2　兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較［g/L，（±s）］

注：與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組比較，*P＜0.05

營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)術(shù)前1d術(shù)后3d術(shù)后7d術(shù)后14d ALB　免疫營(yíng)養(yǎng)組36.95±1.0334.49±0.9236.24±1.16*39.21±1.47*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組36.86±1.3234.08±1.0235.01±1.1537.98±1.29 TRF　免疫營(yíng)養(yǎng)組2.72±0.542.07±0.202.42±0.25*3.11±0.28*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組2.74±0.561.97±0.452.05±0.462.76±0.63

2.3兩組患者住院時(shí)間和住院費(fèi)用的比較 免疫營(yíng)養(yǎng)組患者的住院時(shí)間和和住院費(fèi)用均低于標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。

表3　兩組住院時(shí)間和住院費(fèi)用比較（±s）

表3　兩組住院時(shí)間和住院費(fèi)用比較（±s）

注：與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組比較，*P＜0.05

組別n住院時(shí)間（d）住院費(fèi)用（萬）免疫營(yíng)養(yǎng)組2414.63±0.88*2.79±1.61*標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組2416.06±1.453.58±0.94

3　討論

胃癌是世界上最常見的第四大惡性腫瘤，其也是男性癌癥死亡的第三大原因和女性癌癥死亡的第五大原因，5年存活率在美國(guó)為26%，在歐洲為20%和中國(guó)為25%，手術(shù)切除仍為其主要的治療方式［2］，胃癌發(fā)展至中晚期會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，甚至惡質(zhì)病的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。營(yíng)養(yǎng)不良和物理損傷與手術(shù)創(chuàng)傷增加輔助性T細(xì)胞2（Th2）細(xì)胞的表達(dá)，使細(xì)胞的免疫介導(dǎo)受損，下丘腦-垂體-腎上腺軸與皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的釋放，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞的發(fā)展。Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生表達(dá)為髓源性抑制細(xì)胞在淋巴組織中的積累，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能受損，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，免疫調(diào)節(jié)腸配方中添加ω-3不飽和脂肪酸可以逆轉(zhuǎn)免疫介導(dǎo)的變化和減少重大手術(shù)及創(chuàng)傷后的不良影響［3］。

ω-3脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），其在魚油中發(fā)現(xiàn)的，一直被用來研究各種疾病狀態(tài)的治療成分。研究初步揭示的ω-3脂肪酸和EPA具有保護(hù)和抗炎作用，后續(xù)臨床研究亦表明ω-3脂肪酸有治療心血管疾病和慢性炎癥的作用。前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證明了腸內(nèi)ω-3不飽和脂肪酸補(bǔ)充劑在惡性腫瘤和癌性惡病質(zhì)中有抗腫瘤細(xì)胞增殖，改善營(yíng)養(yǎng)不良和糾正惡質(zhì)病的作用［4］。

Jianmin Xu等［5］將60例胃癌患者隨機(jī)分為兩組，一組中加標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，另一組中加入標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液的同時(shí)還加入了ω-3不飽和脂肪酸，術(shù)后7d加入ω-3不飽和脂肪酸的免疫營(yíng)養(yǎng)組前白蛋白（PALB）和TRF較單純腸內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)的組高，IgG在免疫營(yíng)養(yǎng)組（13.35±2.06）較標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組（9.59±2.23）高（P＜0.05），CD4+/CD8+在免疫營(yíng)養(yǎng)組（2.10±0.51）較單純腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組（1.62±0.52）高（P＜0.05）；C. Finco等［6］對(duì)14例胃腸腫瘤患者使用腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑（標(biāo)準(zhǔn)ω-3不飽和脂肪酸），其他14例胃腸腫瘤患者使用標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)制劑，在術(shù)后7d和術(shù)后1個(gè)月免疫營(yíng)養(yǎng)組血液中ALB、PALB、淋巴細(xì)胞亞群和免疫球蛋白含量均高于單純使用標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組；Hua LIU等［7］和Jianmin Xu等［8］研究也表明加入ω-3不飽和脂肪酸的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑的血清總蛋白（STP）、ALB、PALB和TRF以及CD4+/CD8+比值均比單純使用標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的高。

ω-3不飽和脂肪酸強(qiáng)化的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑可以縮短胃癌患者術(shù)后的住院時(shí)間，節(jié)省住院費(fèi)用，Urs Giger等［9］研究表明，使用ω-3不飽和脂肪酸腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者住院時(shí)間（19.7±2.3）d較不加ω-3不飽和脂肪酸腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者的住院時(shí)間（20.1±1.3）d短，MBraga等［10］的研究發(fā)現(xiàn)使用ω-3不飽和脂肪酸強(qiáng)化免疫營(yíng)養(yǎng)的胃癌患者住院期間總花費(fèi)較使用普通腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑低（P＜0.05）；也有研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)可以降低C反應(yīng)蛋白的含量，縮短炎癥反應(yīng)（SIRS）的時(shí)間［11-12］。

本研究中免疫營(yíng)養(yǎng)組中術(shù)后7、14d患者血液中ALB、TRF含量較標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的值以及免疫球蛋白IgG、IgA，IgM的含量在免疫營(yíng)養(yǎng)組中較標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組術(shù)后7、14d高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），同時(shí)免疫營(yíng)養(yǎng)可以縮短患者的住院時(shí)間以及節(jié)省住院費(fèi)用。

總之，ω-3不飽和脂肪酸強(qiáng)化的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑能改善胃癌術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)，縮短住院時(shí)間，節(jié)省住院費(fèi)用，提高胃癌術(shù)后患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

［1］KG. Kreymann, MM. Berger, NEP Deutz, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition, 2006, 25(2):210-223.

［2］Zeng Zongyue, Wang Jiangen, Zhao Liuyang, et al. Potential Role of microRNA-21 in the Diagnosis of Gastric Cancer: A Meta-Analysis. PLoS One, 2013,18(9):1-7.

［3］Marik PE,Flemmer M.Immunonutrition in the surgical patient. Europe PMC,2012,78(3):336-342.

［4］DH Jho, SM Cole, EM Lee, et al. Role of Omega-3 Fatty Acid Supplementation in Inflammation and Malignancy. Integr Cancer Ther June, 2004,3(2):98-111.

［5］Jianmin Xu,Yunshi Zhong,Dayong Jing,et al.Preoperative Enteral Immunonutrition Improves Postoperative Outcome in Patients with Gastrointestinal Cancer.World Journal of Surgery, 2006, 37(7): 1284-1289.

［6］C. Finco,P. Magnanini,G. Sarzo,M,et al.Prospective randomized study on perioperative enteral immunonutrition in laparoscopic colorectal surgery.Surgical Endoscopy,2007,21(7):1175-1179.

［7］Hua Liu,Wei Ling,Zhi Yong Shen,et al.Clinical application of immune-enhanced enteral nutrition in patients with advanced gastric cancer after total gastrectomy.Journal of Digestive Diseases, 2012, 13(8):401-406.

［8］Jianmin Xu,Yunshi Zhong,Dayong Jing,et al.Preoperative enteral immunonutrition improves postoperative outcome in patients with gastrointestinal cancer.world journal of surgery, 2006, 30(7): 1284-1289.

［9］Urs Giger, Markus Büchler, Jian Farhadi, et al. Preoperative immunonutrition suppresses perioperative inflammatory response in patients with major abdominal surgery-a randomized controlled pilot study. Ann Surg Oncol,2007,14(10):2798-2806.

［10］M Braga,L Gianotti,A Vignali,et al.Hospital resources consumed for surgical morbidity: effects of preoperative arginine and ω-3 fatty acid supplementation on costs.Nutrition,2005,21(11):1078-1086.

［11］Yoshiki Okamoto, Keiichi Okano, Kunihiko Izuishi, et al. Attenuation of the systemic inflammatory response and infectious complications after gastrectomy with preoperative oral arginine and ω-3 fatty acids supplemented immunonutrition. World Journal of Surgery,2009,33(9):1815-1821.

［12］Y. Cerantola, M. Hübner, F. Grass, et al.Immunonutrition in gastrointestinal surgery.British Journal of Surgery, 2011,98(1):37-48.

Objective To investigate the effect of ω-3 fatty acid enhanced enteral nutrition on postoperative patients with gastric cancer. Methods Select 48 cases of patients with gastric cancer，enteral nutrition liquid containing ω-3 fatty acid of enteral immune group and enteral nutrition liquid does not contain ω-3 fatty acid as the standard nutrition group，two groups of 24 gastric cancer patients，two groups of patients were in the preoperative first day，postoperative 3，7，14 days measured nutrition，immune index and hospitalization time and cost of hospitalization. Results On postoperative day 7，14，albumin in the blood of patients，transferrin，immunoglobulin IgG，IgA，IgM in the serum and lymphocyte subsets CD4+，CD8+，CD4+/ CD8+value in the immunonutrition group compared with standard nutrition group were significantly increased，the difference was statistically significant（P＜0.05），at the same time immune nutrition hospitalization time and cost of hospitalization were lower than the standard nutrition group，the difference has statistical significance（P＜0.05）. Conclusions ω-3 fatty acid enhanced enteral nutrition can significantly enhance the patient's resistance and improve the nutritional status of patients，shorten hospital stay，save hospitalization costs，it is worthy of clinical application.

ω-3 fatty acid Enteral immunonutrition Gastric cancer

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（胡搶 魯航唐智亮）

310012 浙江省立同德醫(yī)院胃腸外科（孫元水 章國(guó)梁）