江一鳴　徐瑤　楊新妹★　王愛芬　李俠　張煒

不同分割劑量放療聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌的分析

江一鳴徐瑤楊新妹★王愛芬李俠張煒

目的 探討兩種不同分割劑量放療聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌的療效。方法 將自2012年2月至2015年7月收治的200例骨轉(zhuǎn)移癌患者隨機分為單次分割聯(lián)合唑來膦酸（單次組）（97例）和常規(guī)分割聯(lián)合唑來膦酸（常規(guī)組）（103例）。單次組給予單次劑量8GY放療+唑來膦酸（4mg）；常規(guī)組給予常規(guī)分割30GY+唑來膦酸（4mg），觀察兩組治療效果。結果 骨轉(zhuǎn)移癌治療效果有效率單次組85.57%，常規(guī)組71.84%，兩組骨轉(zhuǎn)移癌治療效果的總有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。骨痛改善有效率單次組為89.69%，常規(guī)組為83.50%，兩組骨痛改善有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？ㄊ希↘PS）評分變化有效率單次組為86.60%，常規(guī)組為78.64%，兩組卡氏（KPS）評分變化有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組發(fā)生不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 不同分割劑量放療聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌療效明確，單次分割劑量與常規(guī)分割劑量的治療效果相當，但單次分割劑量治療周期短、次數(shù)少、費用低，可推薦為目前治療骨轉(zhuǎn)移的理想方案。

放射治療 唑來膦酸 骨轉(zhuǎn)移癌

骨骼是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的常見靶器官之一。肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等易發(fā)生骨骼的轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移易引起骨痛、病理性骨折等，嚴重影響患者生活質(zhì)量［1］。相當多的臨床研究已證實單次分割放療和多次分割放療對于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導致骨痛有良好的療效［2］。唑來膦酸是目前抗骨吸收能力最強的第三代雙膦酸鹽藥物，也是破骨細胞介導骨吸收的抑制劑，對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛療效確切，不良反應少，已被國內(nèi)外廣泛應用。本院于2012年2月至2015年7月對200例晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者使用唑來膦酸聯(lián)合不同分割方式放療進行治療，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 200例晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者均經(jīng)病理組織學或細胞學診斷證實，所有患者病情已至Ⅳ期，其中男116例，女84例；年齡30～85歲，中位年齡63歲。原發(fā)腫瘤：肺癌51例，前列腺癌20例，乳腺癌29例，消化道惡性腫瘤48例，甲狀腺癌36例，鼻咽癌10例，腎癌6例。骨轉(zhuǎn)移均經(jīng)骨掃描、CT或MRI檢查證實有單發(fā)或多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移，其中放療部位長骨76例，盆腔63例，脊柱37例，其他24例，均為溶骨性骨轉(zhuǎn)移，臨床上均有不同程度的骨痛，部分病例存在機體功能障礙。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法 放射治療：采用醫(yī)科達直線加速器6MeV-X線照射，均在模擬定位機下結合CT、ECT、MRI、X線定位，視野照射包括病灶外2cm，椎體按照病灶+1個椎體，一般單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移病灶采用局部單野照射，多發(fā)性病灶對于疼痛最明顯處采用對向二野照射，并且同時照射野≤3個。單次分割放療劑量為一次性8GY，常規(guī)分割放療劑量為3GY/次，5次/周，共30GY/（10次·2周）。兩組均唑來膦酸治療：放療當天起予以注射用唑來膦酸（江蘇恒瑞）劑量為4mg，用100ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋，進行≥15min靜脈滴注，重復1次/3～4周，連續(xù)2個周期。

1.3觀察指標和療效判定 （1）骨轉(zhuǎn)移癌治療效果評價：按照WHO轉(zhuǎn)移癌療效評價標準［3］：完全緩解（CR）：病灶完全消失，并且維持＞4周。部分緩解（PR）：病灶縮小≥50%或者鈣化，并且維持＞4周。穩(wěn)定（SD）：病灶無明顯的變化≥4周，或者病灶增加＜25%、減少＜50%，需要經(jīng)過≥8周治療評價。進展（PD）：病灶增加25%或者出現(xiàn)了新的病灶?？傆行?（CR+PR）/總病例。（2）骨痛改善評價：根據(jù)主訴疼痛的程度分級法（VRS法）［4］，0級（無疼痛）、Ⅰ級（輕度，疼痛可忍受，可以正常生活）、Ⅱ級（中度，有顯著疼痛，難以忍受，難以睡眠，睡眠受干擾）、Ⅲ級（重度，疼痛劇烈，不能忍受，需用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴重干擾可伴自主神經(jīng)紊亂或被動體位），臨床上癌癥疼痛治療療效評價用劃線法將疼痛分（0～10分）讓患者在服藥后自己劃線以表示疼痛程度的變化。根據(jù)上述方法的結果可將療效分四種：完全緩解（CR）：治療后完全無痛。部分緩解（PR）：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活。輕度緩解（MR）：疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾。無效（NP）、與治療前比較無減輕。有效率=（CR+PR+MR）/總病例。（3）卡氏（KPS）評分變化評價：顯效（KPS評分提高＞20分）、有效（KPS評分升高10＜20分）、無效（KPS評分穩(wěn)定或者降低）。（4）不良反應：觀察有無畏寒發(fā)熱，食欲改變、骨痛加重、下頜骨壞死等，監(jiān)測血電解質(zhì)、肝腎功能及血常規(guī)變化。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗，兩組患者骨痛改善采用秩和檢驗進行比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組骨轉(zhuǎn)移癌治療效果比較 骨轉(zhuǎn)移癌治療效果有效率單次組為85.57%，常規(guī)組為71.84%兩組骨轉(zhuǎn)移癌治療效果的總有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=5.57，P＞0.05），見表1。

表1　三組骨轉(zhuǎn)移癌治療效果比較（n）

2.2兩組骨痛改善評分變化比較 兩組治療后骨痛改善比較，骨痛改善的有效率單次組為89.69%，常規(guī)組為83.50%，兩組骨痛改善有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.64，P＞0.05），見表2。

表2　兩組骨痛改善評分變化比較（n）

2.3兩組KPS評分變化比較 兩組治療后KPS評分變化比較，卡氏（KPS）評分變化有效率單次組為86.60%，常規(guī)組為78.64%，兩組卡氏（KPS）評分變化有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.19，P＞0.05），見表3。

表3　兩組KPS評分變化比較（n）

2.4不良反應比較 治療過程出現(xiàn)主要不良反應有發(fā)熱、惡心嘔吐、頭痛頭暈、肌肉關節(jié)酸痛、低鈣血癥、白細胞計數(shù)減少等，其中單次組發(fā)生不良反應的患者11例（40.74%），常規(guī)組不良反應的患者9例（33.33%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.365，P＞0.05），并且這些不良反應在治療過程中經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3　討論

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，多見于原發(fā)腫瘤是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等。臨床表現(xiàn)主要有不同程度的骨痛、腫塊、壓迫癥狀，甚至伴有病理性骨折。骨轉(zhuǎn)移癌的治療通常以姑息治療為主，著重在于緩解疼痛、預防病理性骨折、增強活動能力、提高生活質(zhì)量，其治療包括對癥治療、全身治療和局部治療。目前可以選擇的治療手段有放療、化療、雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑治療、生物治療（新靶向藥物治療等）、鎮(zhèn)痛和其他支持治療［5］。

對于放射治療，盡管近年手術和內(nèi)科治療取得了新的進展，但放射治療仍然是治療骨轉(zhuǎn)移性疾病的基石。本組200例放療聯(lián)合唑來膦酸總有效率78.5%，高于通常單純放療70%的有效率［6］，而單次放療與常規(guī)分割放療相比效果與副反應均無明顯差異。目前在骨轉(zhuǎn)移癌放療技術上越來越多的薈萃分析肯定了單次照射和多次分割照射的療效，但在如何分割及照射次數(shù)的問題上仍存較大爭議［7-8］。最常見的姑息性治療方案是一次性完成8GY的外照射，即單次大分割照射，或是采用多次分割照射方式如：20GY分5次完成（4GY/次）；30GY分10次完成（3GY/次）或者40GY分20次完成（2 GY/次）［9-11］。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛一方面與骨吸收活性增加相關，另一方面可能和破骨細胞活性增強導致骨腫瘤微環(huán)境酸化相關［12-13］。雙磷酸鹽類在體內(nèi)能選擇性地進入骨組織，通過防止羥膦酸灰石結晶溶解和直接強力抑制破骨細胞活性而抑制骨質(zhì)破壞。當發(fā)生骨質(zhì)吸收時，選擇性地沉積于破骨細胞下面，使破骨細胞不能作用于骨基質(zhì)，其前體亦不能進一步分化成熟；同時，破骨細胞吞噬含雙膦酸鹽類的骨質(zhì)后，可以導致死亡。另外雙膦酸鹽還抑制破骨細胞合成釋放前列腺素，乳酸等致痛性因子和炎性介質(zhì)，達到減輕疼痛的目的［14］。唑來膦酸是迄今為止藥理活性最強的雙膦酸鹽類藥物，能更高效地抑制破骨細胞的活性，從而減輕骨痛的程度，降低骨相關事件的發(fā)生率［15］。

目前雙膦酸鹽聯(lián)合放療時放療的分割方式、雙膦酸鹽使用方式、劑量均為國內(nèi)外研究的熱點。放療止痛的機制尚未完全明確，單獨使用雙膦酸鹽或單獨外照射均可治療伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移癌，最近研究顯示唑來膦酸聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的協(xié)同作用。本資料中將唑來膦酸與局部放療結合，相互取長補短治療骨轉(zhuǎn)移癌，獲得了滿意的止痛效果，結果顯示唑來膦酸聯(lián)合8Gy單次和30Gy/10次照射的療效無明顯差異。盡管目前骨轉(zhuǎn)移癌放療的最佳技術和劑量與分割尚不明確，但作者認為可依據(jù)患者的一般情況、病理類型、原發(fā)病變控制情況，轉(zhuǎn)移病變的范圍及既往治療情況，制定個體化的治療方案，進行劑量-時間分割的調(diào)整。雖然本組資料表明單次放療與常規(guī)分割放療療效相當，但對于原發(fā)灶控制良好、骨轉(zhuǎn)移癌屬單發(fā)病灶、有較長生存期患者，如果一般狀況良好，無明顯行動困難，或照射區(qū)內(nèi)有重要器官或照射野較大時，宜給予30Gy分10次的分割照射，不僅反應小，而且疼痛緩解維持稍好。對于原發(fā)灶治療效果不佳、已發(fā)生多臟器轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移、活動困難體質(zhì)較差者，在四肢骨、骨盆承重骨可行大劑量少分割甚至行單次大劑量6～10Gy沖擊放射治療［16］。

總之，唑來膦酸聯(lián)合不同分割的放療能較好控制骨轉(zhuǎn)移癌患者的疼痛，提高生活質(zhì)量。對于聯(lián)合何種分割方式可依據(jù)患者的身體情況和經(jīng)濟條件，必須制定個體化的治療方案，進行劑量-時間分割的調(diào)整。作者認為對于原發(fā)灶治療效果不佳、已發(fā)生多臟器轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移、活動困難體質(zhì)較差者可優(yōu)先考慮單次放療。

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Objective To explore the therapeutic effects of two fractional doses of radiotherapy combined with zoledronic acid on treating bone metastases. Methods 200 cases of patients with bone metastases that were admitted and treated from February 2012 to July 2015 who were randomly divided into the single fraction radiotherapy combined with zoledronic acid （the single group，n=97），and the conventional fraction radiotherapy combined with zoledronic acid（the conventional group，n=103）. The single group was administered a single dose radiotherapy（8GY）combined with zoledronic acid （4mg），while the conventional group was given conventional fraction（30GY）combined with zoledronic acid （4mg）; and the therapeutic effects of the two groups were observed. Results The effective rate of treating the bone metastases in the single group was 85.57%，while that in the conventional group was 71.84%，and the difference in the total effective rate of treating the bone metastases between the two groups was of no statistical significance（P＞0.05）. The effective rates of improving ostealgia in the single group and the conventional group were 89.69% and 83.50%，respectively，with the difference in the effective rate of improve ostealgia between the two groups being of no statistical significance（P＞0.05）. The effective rates of the KPS score changes in the single group and the conventional group were 86.60% and 78.64%，respectively，and the difference in the effective rates of the KPS score changes in the two groups showed no statistical significance（P＞0.05）. The difference in adverse reactions in the two groups showed no statistical significance（P＞0.05）. Conclusion Different fractional doses of radiotherapy combined with zoledronic acid had definite therapeutic effects on treating bone metastases，the single fractional dose and the conventional fractional dose had comparable therapeutic effects，but the former was associated with short treatment duration，few frequency and low expense，thus it could be recommended as the ideal scheme for treating bone metastases at present.

Radiotherapy Zoledronic acid bone metastases

314000 浙江省嘉興市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科