任斐　李建華★

超低頻經(jīng)顱磁刺激治療非代償性耳鳴的療效分析

任斐李建華★

目的 觀察超低頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)非代償性耳鳴的臨床療效。方法 將52例非代償性耳鳴患者隨機(jī)分為觀察組（27例）和對(duì)照組（25例），采用超低頻經(jīng)顱磁刺激分別對(duì)兩組患者進(jìn)行2周的真刺激和假刺激。治療前后使用耳鳴障礙量表、焦慮自評(píng)量表、視覺(jué)模擬響度標(biāo)尺（0-100）予以綜合評(píng)估。結(jié)果 治療后第2、6、12周隨訪，觀察組的耳鳴障礙量表、焦慮自評(píng)量表、視覺(jué)模擬響度標(biāo)尺較治療前及對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但對(duì)照組治療前后各項(xiàng)評(píng)估比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后第12周，觀察組中17例患者耳鳴障礙量表評(píng)分降幅≥20分，有效率為62.96%；對(duì)照組僅2例患者降幅≥20分，有效率為8.00%，觀察組療效顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 超低頻經(jīng)顱磁刺激可有效改善非代償性耳鳴的繼發(fā)癥狀，使患者適應(yīng)耳鳴，提高生活質(zhì)量。

超低頻經(jīng)顱磁刺激 非代償性耳鳴 耳鳴障礙量表 焦慮自評(píng)量表 療效

耳鳴是指無(wú)外部聲、電刺激下出現(xiàn)的聲音感覺(jué)。成人的耳鳴發(fā)生率為10.1%～14.5%［1］。當(dāng)耳鳴對(duì)生活影響較大，并引起繼發(fā)癥狀如焦慮、睡眠障礙、抑郁等，生活質(zhì)量明顯受到影響時(shí)稱為非代償性耳鳴。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS ）技術(shù)利用時(shí)變磁場(chǎng)刺激可興奮細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)神經(jīng)組織內(nèi)部的電流，使神經(jīng)元膜電位發(fā)生去極化，不同參數(shù)的rTMS對(duì)大腦神經(jīng)環(huán)路可產(chǎn)生興奮或抑制作用。這項(xiàng)技術(shù)已應(yīng)用于抑郁癥、認(rèn)知障礙和睡眠障礙等神經(jīng)精神疾病的康復(fù)［2］。本研究通過(guò)觀察超低頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)非代償性耳鳴患者的癥狀改善情況，以期為臨床開(kāi)展新的耳鳴治療方案提供依據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2014年6月至2015年8月至浙江醫(yī)院耳鼻咽喉科就診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非代償性耳鳴患者共52例（70耳）。其中，單側(cè)耳鳴34例（左側(cè)18例，右側(cè)16例）；雙側(cè)耳鳴18例。高調(diào)耳鳴（＞1000Hz）39例，低調(diào)耳鳴（＜1000Hz）13例。按照世界衛(wèi)生組織（WHO 1997）聽(tīng)力障礙分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，正常22耳，輕度29耳，中度18耳，重度1耳，極重度0耳。所有受試者按隨機(jī)數(shù)字表分組分為觀察組（真刺激組）（27例）和對(duì)照組（假刺激組即安慰劑控制組）（25例）。觀察組中男13例，女14例，平均年齡（53.21±4.72）歲；對(duì)照組中男10例，女15例，平均年齡（55.79±4.32）歲。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：18～80歲；非代償性耳鳴；伴或不伴聽(tīng)力損失；耳鳴障礙量表評(píng)估≥38分；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：代償性耳鳴；客觀性耳鳴；傳音障礙引起的耳鳴；蝸后病變?nèi)缏?tīng)神經(jīng)瘤、腦腫瘤等；同時(shí)進(jìn)行其他形式的耳鳴治療；服用精神治療藥物；嚴(yán)重的非穩(wěn)定性軀體疾??；心臟起搏器或其他電子產(chǎn)品植入（人工耳蝸等）。

1.2治療方法 觀察組即真刺激組，采用KF-10超低頻（0.2Hz）經(jīng)顱磁刺激儀（深圳康立公司）給予參數(shù)設(shè)置為γ-氨基丁酸、多巴胺特征磁刺激各500Gs，30min/次，1次/d，共2周（14次）。主機(jī)操作臺(tái)與治療椅同向平行放置，由富有操作經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)治療師完成。對(duì)照組即假刺激組，刺激模式和參數(shù)設(shè)置顯示同觀察組，但儀器僅通電源不予實(shí)際磁刺激。治療時(shí)間和周期相同。

1.3療效評(píng)定 兩組患者于治療前、治療后第2、6、12周的四個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)，采用統(tǒng)一印制的耳鳴障礙量表（THI）、焦慮自評(píng)量表（SAS）、視覺(jué)模擬響度標(biāo)尺（VAS）（0～100）進(jìn)行耳鳴嚴(yán)重程度的綜合評(píng)估。（1）THI：從功能性、情感性、嚴(yán)重性三個(gè)維度，分五個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)估。量表共25個(gè)項(xiàng)目，分值有0分、2分、4分，滿分100分。極輕度0～16分；輕度18～36分；中度38～56分；重度58～76分；災(zāi)難性78～100分。治療后評(píng)分較治療前降幅≥20分即認(rèn)為治療有效。（2）SAS：分值有1分、2分、3分、4分，相加得出粗分，再乘以1.25算出總分，滿分100分，分四個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)估。標(biāo)準(zhǔn)0～50分；輕度50～59分；中度60～69分；重度70～100分。（3）VAS：評(píng)分標(biāo)尺分為兩面，一面的兩端分別有微笑和極痛苦兩種不同的卡通表情，另一面采用0～100分制，可方便而靈敏地用于評(píng)價(jià)感覺(jué)并得到正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。評(píng)估時(shí)，將卡尺有表情的一面對(duì)向患者，患者根據(jù)自我評(píng)估耳鳴的響度感覺(jué)將卡尺上的移標(biāo)移至相應(yīng)位置，評(píng)估人員負(fù)責(zé)記錄反面相對(duì)應(yīng)的數(shù)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本及配對(duì)t檢驗(yàn)和單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

治療前，觀察組和對(duì)照組的THI、SAS、VAS評(píng)分組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后第2、6、12周隨訪，觀察組的THI、SAS、VAS評(píng)分較治療前及對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但對(duì)照組各項(xiàng)評(píng)估治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后，觀察組有17例患者THI評(píng)分降幅≥20分，有效率為62.96%；對(duì)照組組僅有2例患者THI評(píng)分降幅≥20分，有效率為8.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者治療前后比較［分，（±s）］

表1　兩組患者治療前后比較［分，（±s）］

注：與觀察組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，#P＜0.05

組別THISASVAS觀察組 治療前56.13±8.9468.43±9.1763.65±8.44治療后第2周35.25±5.62*#48.16±6.71*#46.01±10.33*#治療后第3周35.77±4.95*#48.04±5.44*#42.66±7.65*#治療后第12周34.45±4.26*#46.65±4.68*#42.02±8.52*#對(duì)照組 治療前60.69± 8.8766.41±9.0562.75±8.77治療后第2周56.94± 10.3265.14±9.6460.21±9.02治療后第6周57.59± 9.6465.09±10.2362.08±8.29治療后第12周56.66± 8.5564.87±9.8961.22±8.26

3　討論

超低頻經(jīng)顱磁刺激儀采用四個(gè)環(huán)形線圈縱向同心軸疊加而成，從上向下直徑依次是160mm、180 mm、200mm、220mm，呈帽狀。線圈直接接觸頭顱的弧形球面，磁力線垂直作用于大腦皮質(zhì)，可同時(shí)刺激聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)和非聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)，而后通過(guò)突觸聯(lián)系傳遞至功能相關(guān)的遠(yuǎn)處神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，干擾耳鳴相關(guān)非正常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。臨床研究表明，高頻rTMS可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸強(qiáng)化（LTP），增強(qiáng)皮質(zhì)活動(dòng)；而低頻rTMS則可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸抑制（LTD），抑制皮質(zhì)活動(dòng)。超低頻經(jīng)顱磁刺激降低皮質(zhì)對(duì)耳鳴刺激的感知，依據(jù)Jastreboff［3］提出了耳鳴神經(jīng)心理模式，切斷耳鳴與產(chǎn)生不良心理反應(yīng)的邊緣系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的惡性循環(huán)。本研究采用的的經(jīng)顱磁刺激刺激頻率為0.2Hz、刺激強(qiáng)度為500Gs，雖然參數(shù)數(shù)值低于其他經(jīng)顱磁刺激，但可能因?yàn)槠涫狗锹?tīng)覺(jué)皮質(zhì)對(duì)耳鳴的控制發(fā)揮了增效機(jī)制，觀察組在12周后的THI評(píng)分有效率仍達(dá)62.96%。

耳鳴與大腦多部位的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)，是神經(jīng)環(huán)路的功能異常，包括聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)和非聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)。既往研究中rTMS常使用8字形線圈或圓形線圈聚焦定位功能皮質(zhì)區(qū)，作用的靶標(biāo)皮質(zhì)多數(shù)是聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)：顳葉和顳頂葉，也有部分嘗試作用于非聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)：背外側(cè)前額葉、背前側(cè)扣帶回、腹外側(cè)前額葉及頂葉等。非聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)的增效機(jī)制在以下試驗(yàn)中也得到證實(shí)：Kleinjung等［4］研究顯示左側(cè)背外側(cè)前額葉（DLPFC）接受rTMS刺激后，再追加聽(tīng)皮質(zhì)的刺激與單獨(dú)聽(tīng)皮質(zhì)刺激比較，在3個(gè)月后能更好地抑制耳鳴。Kreuzer等［5］亦證實(shí)，右側(cè)DLPFC低頻聯(lián)合左顳葉刺激較單純左顳葉刺激效果好。Vanneste等［6］研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)刺激背前側(cè)扣帶回、腹外側(cè)前額葉及頂葉均可減小耳鳴痛苦度。

受益于近年神經(jīng)功能性成像技術(shù)的應(yīng)用，耳鳴的發(fā)生發(fā)展機(jī)制不斷完善。近年來(lái)的觀點(diǎn)是耳鳴源于耳蝸，而形成于中樞。Thomas等［7］發(fā)現(xiàn)中樞γ氨基丁酸（GABA）的變化引起神經(jīng)沖動(dòng)的不恰當(dāng)改變可表現(xiàn)為感覺(jué)性耳鳴，而γ-乙烯氨基丁酸能通過(guò)增加中樞GABA的有效利用而減少耳鳴。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。超低頻經(jīng)顱磁刺激儀，通過(guò)磁場(chǎng)在腦內(nèi)產(chǎn)生特定頻率的腦電超慢波，根據(jù)超慢波與神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)關(guān)系，針對(duì)性調(diào)節(jié)腦內(nèi)某種神經(jīng)遞質(zhì)功能。徐建蘭等［8］研究報(bào)道連續(xù)多次的超低頻經(jīng)顱磁刺激可對(duì)小鼠腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)功率產(chǎn)生影響。因此推測(cè)，經(jīng)顱磁刺激也可能是通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)功率改善耳鳴癥狀。

耳鳴的治療目標(biāo)是改善和重塑對(duì)耳鳴的主觀感受（耳鳴去中樞化），只要最大程度地解除耳鳴引起的負(fù)面影響，完全適應(yīng)耳鳴，則可理解為耳鳴被控制，治療有效，即使耳鳴依然存在。因而對(duì)耳鳴嚴(yán)重程度的評(píng)估，包括心理學(xué)評(píng)價(jià)和耳鳴主觀評(píng)估尤其重要，便于對(duì)病情變化過(guò)程的觀察。本研究表明，耳鳴的嚴(yán)重程度與其匹配響度或音調(diào)指標(biāo)并無(wú)一定聯(lián)系，而與患者的某些精神心理測(cè)試指標(biāo)及其他一些非聽(tīng)覺(jué)問(wèn)題有較緊密的關(guān)聯(lián)。因此未采用耳鳴匹配測(cè)試進(jìn)行耳鳴評(píng)估。另外，因?yàn)橹饔^依從性的原因，PET-CT和fMRI這種神經(jīng)影像評(píng)估方法并未采用，而耳鳴除此以外尚未發(fā)現(xiàn)其他客觀的評(píng)估方式。

綜上所述，超低頻經(jīng)顱磁刺激為耳鳴治療提供新的方案，顯著改善了非代償耳鳴患者的生活質(zhì)量。但經(jīng)顱磁刺激的具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步大樣本研究，關(guān)于病程時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響亦需深入探討。

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［5］Kreuzer PM,Landgrebe M,Schecklmann M,et al.Can temporal repetitive transcranial magnetic stimulation be enhanced by targeting effective components of tinnitus with frontal rTMS? A randomized controlled pilot trial.Front Syst Neurosci,2011,5:88.

［6］Vanneste S,Plazier M,Van de Heyning P,et al.Repetitive transcranial magnetic sitmulation frequency dependent tinnitus improvement by double cone coil prefrontal stimulation.Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011,82(10):1160-1164.

［7］Thomas J,Brozoski T, Joseph D, et al. Vigabatrin a GABA transaminase inhibitor reversibly eliminates tinnitus in an animal model. JARO, 2007,8(1):105-118.

［8］徐建蘭,徐曉雪,蔡青,等.連續(xù)多次γ-氨基丁酸和多巴胺特征重復(fù)超低頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功率的影響.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2010,25(2):127-130.

Objective Observe the therapeutic effect of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation on non-compensatory tinnitus. Methods 52 cases of Non-compensatory tinnitus patients were randomly divided into the treatment group（n=27） and the control group（n=25）. Two groups were treated with active stimulus and sham stimulus treatment for 2 weeks respectively. The therapeutic comprehensive effects were assessed by tinnitus handicap inventory，self-rating anxiety scale and visual analog loudness scale（0-100）. Results The scores of THI，SAS and VAS in treatment group had statistically significance at 2 weeks，6weeks and 12 weeks follow-up. As compared with control group at the corresponding time，statistically significance were also found（P＞0.05）. There was no statistically significance in the control group before and after treatment（P＞0.05）. 12 weeks after the treatment，17 patients in treatment group had a decrease of THI rating by 20 points or more. While the control group had only 2 patients. So the effective rate was 63.0% and 8.0% respectively. The comparison between groups was statistically significant （P＜0.05）. Conclusions Ultra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation can effectively improve the secondary symptoms of Non-compensatory tinnitus，to help the patients adapt the tinnitus and improve their quality of life.

Ultra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation Non-compensatory tinnitus Self-Rating Anxiety Loudness Scale Therapeutic effect

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（任斐）

310016 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院（李建華）