張笛，楊麗，李良平，趙光斌

(1 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院，成都 610072；2 四川大學華西醫(yī)院)

?

拉米夫定與阿德福韋酯聯用治療失代償期乙型肝炎肝硬化的最佳時機探討

張笛1,2，楊麗2，李良平1，趙光斌1

(1 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院，成都 610072；2 四川大學華西醫(yī)院)

目的 探討拉米夫定與阿德福韋酯聯用治療失代償期乙型肝炎肝硬化的最佳時機。方法 選擇105例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機分為初始聯合組、12周聯合組及24周聯合組，每組35例。三組均給予保肝、利尿等常規(guī)治療，初始聯合組同時給予拉米夫定100 mg/d和阿德福韋酯10 mg/d；12周聯合組、24周聯合組先予給予拉米夫定治療(劑量同上)，用藥12、24周時檢測血清HBV DNA，HBV DNA>1×103copies/mL者加用阿德福韋酯(劑量同上)；均連續(xù)治療1年。三組分別于治療前及治療1年(治療后)檢測血清ALT、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)，計算ALT復常率及HBV DNA轉陰率，行肝功能Child-Pugh分級，檢測血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)。結果 與治療前比較，三組治療后血清ALT均降低(P均<0.05)，血清ALB水平均升高(P均<0.05)；初始聯合組、12周聯合組血清TBIL水平均降低(P均<0.05)；ALT復常率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。初始聯合組HBV DNA轉陰率高于12周聯合組和24周聯合組，且12周聯合組高于24周聯合組(P均<0.05)。治療后初始聯合組和12周聯合組Child-Pugh A級患者數均多于、C級患者數均少于24周聯合組(P均<0.05)。三組治療前后血清CK、BUN、Cr比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論 失代償期乙型肝炎肝硬化患者初始治療即應采用拉米夫定與阿德福韋酯聯合應用。

失代償期乙型肝炎肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯

失代償期乙型肝炎肝硬化患者一般情況及肝臟情況較差，常合并腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，預后差，5年生存率僅14%[1]。研究發(fā)現，大部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者處于乙肝病毒持續(xù)復制狀態(tài)，多數伴有肝細胞炎癥壞死，肝臟炎癥反復破壞肝臟細胞，導致肝功能衰竭、肝癌等。積極的抗病毒治療可減輕肝臟炎癥反應，抑制病毒復制，改善肝功能，延緩肝硬化進展[2,3]。拉米夫定聯合阿德福韋酯是目前臨床常用的抗病毒治療方案，但兩藥配伍的最佳時間一直存在爭議。為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年10月～2014年1月四川省人民醫(yī)院消化內科就診且完成完整1年隨訪的失代償期乙型肝炎肝硬化患者105例，年齡30～70(53.2±11.1)歲，男64例、女41例，ALT 85.4～125.8(101.1±60.9)U/L，HBV-DNA 2.25～7.68(5.43±14.5)×106copies/mL，Child B級52例、C級53例。納入標準：符合我國2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”中關于失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標準[4]，HBsAg陽性，有肝硬化的實驗室及影像學檢查依據，血清HBV DNA>1×103copies/mL；完成1年隨訪；入組前無其他抗病毒藥物治療史，治療過程中遵醫(yī)囑調整藥物，無自行停藥或調整藥物等；隨訪過程中無明顯肝性腦病、食管胃底靜脈曲張出血、肝癌、腎功能異常等并發(fā)癥發(fā)生。將105例患者隨機分為初始聯合組、12周聯合組、24周聯合組，每組35例，三組年齡、性別、ALT、HBV-DNA、Child分級等均具有可比性。

1.2 治療方法 三組入院后均給予保肝、利尿等常規(guī)治療。初始聯合組同時給予拉米夫定100 mg/d、阿德福韋酯10 mg/d，連續(xù)治療1年；12周聯合組、24周聯合組均予拉米夫定治療(劑量同上)，治療12、24周時檢測血清HBV DNA均>1×103copies/mL，加用阿德福韋酯(劑量同上)繼續(xù)治療12、24周，均連續(xù)治療1年。

1.3 相關指標觀察 三組分別于治療前及治療1年時(治療后)采用雅培C-16000全自動生化分析儀檢測血清ALT、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)；計算ALT復常率，ALT復常率=復?；颊邤?總患者數；采用熒光PCR法(ABI 7500 Faster分析儀)檢測血清HBV-DNA，計算HBV-DNA轉陰率，HBV-DNA轉陰率=轉陰患者數/總患者數；進行肝功能Child-Pugh分級；采用雅培C-16000全自動生化分析儀檢測血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)。

2 結果

2.1 血清ALT、TBIL、ALB 治療后三組血清ALT均較治療前降低(P均<0.05)，血清ALB均較治療前升高(P均<0.05)；初始聯合組、12周聯合組血清TBIL均較同組治療前及24周聯合組治療后降低(P均<0.05)。見表1。

表1 三組治療前后血清ALT、TBIL、ALB比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與24周聯合組比較，△P<0.05。

2.2 ALT復常率、HBV DNA轉陰率 治療后三組ALT復常率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；初始聯合組HBV DNA轉陰率高于12周聯合組和24周聯合組(P均<0.05)，且12周聯合組高于24周聯合組(P<0.05)。見表2。

表2 三組治療后ALT復常率、HBV DNA轉陰率比較(%)

注：與初始聯合組比較，*P<0.05；與12周聯合組比較，△P<0.05。

2.3 Child-Pugh分級 治療1年時，初始聯合組和12周聯合組Child-Pugh A級患者數均多于、C級患者數均少于24周聯合組(P均<0.05)。見表3。

表3 三組治療前后Child-Pugh分級比較(例)

注：與初始聯合組比較，*P<0.05；與12周聯合組比較，△P<0.05。

2.4 血清BUN、Cr、CK 三組治療后血清BUN、Cr、CK比較均無明顯差異(P均>0.05)，見表4。

表4 三組治療前后血清BUN、Cr、CK比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討論

近年來，失代償期乙型肝炎肝硬化發(fā)病率逐漸升高，患者預后不佳[5,6]。目前臨床多關注代償期肝病的抗病毒治療，對失代償期乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療研究相對較少[7]。國內外多數指南均指出，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者不論其血清轉氨酶及HBeAg情況如何，均應盡早使用可快速抑制病毒復制且耐藥風險低的核苷(酸)類藥物進行抗病毒治療，療程為長期或終生[8～11]，但單一使用核苷(酸)類似物治療易發(fā)生耐藥。

拉米夫定和阿德福韋酯是核苷(酸)類抗病毒藥物的典型代表，拉米夫定單藥耐藥率高，其耐藥位點主要位于rtM204V/I[12]；阿德福韋酯耐藥位點主要是rtA181V和rtN236T；二者耐藥位點無交叉。研究發(fā)現，選擇沒有交叉耐藥位點的拉米夫定與阿德福韋酯共同抗病毒治療可能會防止耐藥的發(fā)生[9]。萬十千等[13]研究發(fā)現，拉米夫定聯合阿德福韋酯治療耐藥性HBeAg陰性慢性乙型肝炎可以明顯提高應答率、降低耐藥率、改善肝臟功能、提高生存率。目前很多研究表明，失代償期乙型肝炎肝硬化疾病初期給予拉米夫定、阿德福韋酯治療能快速抑制DNA病毒復制，避免病毒學突破、ALT升高及組織學惡化，降低肝炎病毒對肝臟的影響，使肝臟炎癥得到有效控制，避免肝炎急性惡化出現肝臟衰竭，降低肝癌發(fā)生的風險，改善預后，且可避免藥物耐藥[9,13～20]。但兩藥最佳配伍及應用時機的相關報道鮮見。

阿德福韋酯本身含磷酸基團，可競爭脫氧腺苷三磷酸底物而終止HBV DNA鏈的延長，抑制HBV DNA復制，在多種細胞內均具有較強活性，對YMDD變異株亦有較強的抑制作用；拉夫米定于細胞內代謝后生成具有活動的拉夫米定三磷酸鹽，抑制HBV聚合酶的活性，進而阻斷HBV DNA鏈的合成，但隨著用藥時間延遲可發(fā)生耐藥，對該藥物應答效應減弱，療效降低；眾多研究均證實阿德福韋酯和拉夫米定耐藥位點無交叉，具有互補性，故猜想兩者越早期聯合應用抗病毒活性、抑制HBA DNA復制效果越佳且有利于肝功能改善，延緩病情進展[21]。本研究結果顯示，與治療前比較，三組治療后血清ALT均降低，血清ALB均升高；初始聯合組、12周聯合組血清TBIL均降低；ALT復常率比較差異均無統計學意義。初始聯合組HBV DNA轉陰率高于12周聯合組和24周聯合組，且12周聯合組高于24周聯合組。初始聯合組、12周聯合組治療后TBIL均明顯降低但24周聯合組TBIL降低不明顯；初始聯合組、12周聯合組、24周聯合組ALT復常率、HBV DNA轉陰率均逐漸降低；初始聯合組和12周聯合組Child-Pugh A級患者數均多于、C級患者數少于24周聯合組。上述結果證實拉米夫定初始聯合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者效果最佳，拉米夫定使用24周應答不佳時加用阿德福韋酯效果最差。此外發(fā)現三組治療后血清CK、BUN、Cr差異均無統計學意義，提示三種配伍方式均相對安全，對肝腎功能無明顯影響。

綜上所述，拉米夫定初始聯合阿德福韋酯治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者初始治療時即應選擇拉米夫定與阿德福韋酯聯用。但本研究觀察時間較短、例數較少，需進一步擴大樣本量、長期觀察以明確結論。

[1] Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B[J]. Hepatology, 1995,21(1):77-82.

[2] 周學斌,肖紹樹.拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的研究進展[J].實用病雜志,2009,12(2):150-152.

[3] 拉米夫定臨床應用專家指導小組.2004年拉米夫定臨床應用專家指導意見[J].中華肝臟病雜志,2004,12(7):425.

[4] 中華醫(yī)學會肝病學分會.中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(8):13-24.

[5] Rerldi G， Fattovich G， Hadziyannis S， et al. Survival and prognostic factors in 366patients with compensated cirrhosis:a multicenter study[J]. J Hepatol, 1994,21(4):656- 666.

[6] Liaw YF, Sheen IS, Chen TJ, et al. Incidence，determinantsand significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection:a prospective study[J]. Hepatolgy, 1991,13(4):627-631.

[7] 張志沛,李果,王震.拉米夫定優(yōu)化治療失代償期乙肝后肝硬化患者的效果及對預后的影響[J].中國實用醫(yī)藥,2013,8(32):145-147.

[8] 萬謨彬.拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會議紀要[J].肝臟,2009,14(2):167-169.

[9] 魏兆勇,張分明,許德軍,等.拉米夫定聯合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2014,24(2):361-363.

[10] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009[J]. Hepatology, 2009,50(3):661-662.

[11] European Association for the Study of the Liver. EASL clinicalpractice guidelines:management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2009,50(2):227-242.

[12] Leung NW, Lai CL, Chang TT, et al. Extended lamivudine treatment patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy[J]. Hepatology, 2001,33(6):1527-1532.

[13] 萬十千,石涵,萬學發(fā),等.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療耐藥性 HBeAg 陰性慢性乙型肝炎[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2010,20(16):2502-2503.

[14] 徐步惠,孫蘇,王江華,等.拉米夫定優(yōu)化治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床觀察[J].肝臟,2012,17(8):610-612.

[15] 馬曉軍,陳小蘋,陳學福,等.拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合及48周時治療慢性乙型肝炎[J].中華肝臟病雜志,2012,20(2):98-102.

[16] 張笛,趙光斌,李良平,等.拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合與優(yōu)化治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效觀察[J].實用肝臟病雜志,2015,18(1):51-53.

[17] 李芬.拉米夫定聯合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效觀察[J]. 臨床醫(yī)學,2015,35(1):80-81.

[18] 馮靜,倫秀英.拉米夫定聯合阿德福韋酯初始治療慢性乙型肝炎患者臨床觀察[J].實用肝臟病雜志,2011,14(3):190-191.

[19] Lv GC, Yao JM, Yang YD, et al. Efficacy of combined therapy in with hepatitis B vieus-related decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterology, 2013,19(22):3481 -3486.

[20] Fan XH, Geng JZ, Wang LF, et al. De novo combination therapy with lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic heoatitis B patients[J]. World J Gastroenterology, 2011,17(43):4804-4809.

[21] 楊世華.乙肝肝硬化失代償期治療方案的成本效果分析[J].中國藥物經濟學,2014,9(2):9-10.

·作者·編者·讀者·

《山東醫(yī)藥》參考文獻著錄要求

每篇論文須標引參考文獻10～20條。正文中引用的文獻采用順序編碼制，以引用文獻的先后順序連續(xù)編碼，并將序號置于方括號中。文后參考文獻按GB/T7714-2005《文后參考文獻著錄規(guī)則》采用順序編碼制標注，序號置于方括號中，排列于文后。內部刊物、未發(fā)表資料、個人通信等請勿作為文獻引用，確需引用時，可將其在正文相應處注明。引用文獻(包括文字和表達的原意)務請作者與原文核對無誤。日文漢字請按日文規(guī)定書寫，勿與我國漢字及簡化字混淆。參考文獻中的作者前1～3名全部列出，3名以上只列前3名，后依文種加表示“，等”的文字。作者姓名一律姓氏在前，名字在后，外國人的名字采用首字母縮寫姓氏，縮寫名后不加縮寫點；不同作者之間用“，”隔開。外文期刊名稱用縮寫，以Index Medicus中的格式為準；中文期刊用全名。論文題目后加文獻類型及標識，如專著[M]、期刊文章[J]等。每條參考文獻均須著錄卷、期及起止頁。作者必須自行核對參考文獻原文，無誤后將其按引用順序(用阿拉伯數字)排列于文末。舉例：

[1] 杜賈軍,孟龍,陳景寒,等.手輔助電視胸腔鏡食管切除胃食管胸內吻合術[J].山東醫(yī)藥,2004,44(27):1-3.

[2] Takano M, Mizuno K, Okamatsu K, et al. Mechanical and structural characteristics of vulnerable plaques: analysis by coronary angioscopy and intravascular ultrasound[J]. J Am Coll Cardiol, 2002,38(1):99-104.

[3] 葉任高,陸再英.內科學[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:277-280.

Best time for treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis with lamivudine and adefovir dipivoxil

ZHANGDi1,YANGLi,LILiangping,ZHAOGuangbin

(1SichuanAcademyofMedicalSciences,SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu610072,China)

Objective To explore the best time for treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis with lamivudine and adefovir dipivoxil. Methods Totally 105 cases of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis were randomly divided into the initial combination group, 12-week combination group and 24-week combination group, 35 cases in each group. The three groups were given conventional treatment such as liver and diuresis. The initial combination group was given 100 mg/d lamivudine and 10 mg/d adefovir, while patients in the 12-week and 24-week combination groups first received lamivudine treatment (medication, dose ibid.) The serum HBV DNA was detected at week 12 and 24, and for patients with adefovir DNA>1 ×103copies/mL HBV, we added adefovir dipivoxil to them (the same dose). They were all treated continuously for 1 year. The serum ALT, total bilirubin (TBIL) and albumin (ALB) levels were detected in these three groups before and after treatment for 1 year as well as serum urea nitrogen (BUN), creatinine (Cre) and creatine kinase (CK). Then the recovery rate of ALT and HBV-DNA negative rate for Child-Pugh classification of liver function was calculated. Results Compared with before treatment, the serum ALT was decreased, and the serum ALB was increased in these three groups after treatment (allP<0.05). The serum levels of TBIL were both decreased in the initial combination group and 12-week combination group (allP<0.05), the recovery rate of ALT showed no significant difference (allP>0.05). HBV DNA negative conversion rate was higher in the initial combination group than those of 12-week and 24-week combination groups (allP<0.05), and the 12-week combination group was higher (P<0.05). After treatment, the number of patients with Child-Pugh class A were more, and the number of patients with C were less in the initial combination group and 12-week combination group that those of the 24-week combination group (allP<0.05). There were no significant differences in serum CK, BUN and Cre among these three groups (allP>0.05). Conclusion For patients with decompensated hepatitis B cirrhosis, we should use lamivudine and adefovir dipivoxil at the initial period.

decompensated hepatitis B cirrhosis; lamivudine; adefovir dipivoxil

四川省衛(wèi)生廳科研基金資助項目(110184)。

張笛(1980-)，女，碩士研究生、主治醫(yī)師，研究方向為慢性肝臟疾病的診斷及治療。E-mail： wendy602@sina.com

簡介：楊麗(1963-)，女，碩士研究生導師、主任醫(yī)師，研究方向為消化系統疑難重癥尤其是肝病(特別是肝硬化、脂肪性肝病、免疫性肝病)的診治。E-mail: 1097197521@qq.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.36.003

R657.3

A

1002-266X(2016)36-0009-04

2016-04-02)