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        從仿制藥到創(chuàng)新藥

        2016-12-03 08:04:46武濟(jì)民侍茹
        家庭用藥 2016年9期
        關(guān)鍵詞:沙星喹諾酮新藥

        武濟(jì)民+侍茹

        研制“me-too”類藥物是新藥研發(fā)中的一條捷徑。

        中科院上海藥物研究所嵇汝運院士早在二十世紀(jì)六七十年代就提出了通過“結(jié)構(gòu)優(yōu)化”研制新藥的方法,即以已有藥物為先導(dǎo)化合物,通過改造分子結(jié)構(gòu),克服原有藥物缺陷或不足,實現(xiàn)超越,最終的目標(biāo)是做出中國人自己的原創(chuàng)新藥。他的這個夢想被他的學(xué)生楊玉社研究員實現(xiàn)了。

        楊玉社1990年從四川大學(xué)化學(xué)系畢業(yè),獲有機(jī)化學(xué)碩士,又在西安近代化學(xué)研究所研究了三年高分子復(fù)合材料。1993年,30歲的他考上了上海藥物研究所的博士生。他至今還清楚地記得,那年9月他揣著忐忑的心情第一次走進(jìn)了導(dǎo)師嵇汝運先生辦公室的情景:嵇先生拿出一張事先寫好內(nèi)容的紙,和顏悅色地與他聊了起來。在這張紙上,嵇先生交給楊玉社的第一個任務(wù)是“仿制左氧氟沙星的工藝”,也定下了他博士生的研究方向“藥物的不對稱合成法”,并且指點他去重點查閱文獻(xiàn),給了他一篇英文綜述和一篇中文綜述……

        今天回想起來,楊玉社研究員說:“當(dāng)時真的沒有想到,就從這一張紙開始,真的在我手里做出了一個新藥”。楊玉社研究員說的新藥,就是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類化學(xué)新藥——鹽酸安妥沙星(專利號:ZL97106728.7)。嵇院士交給楊玉社的這張紙,成為一張從仿制藥跨越到創(chuàng)新藥的藍(lán)圖,楊玉社在保存它23年后,現(xiàn)在珍藏于上海藥物研究所所史陳列室中。

        話說喹諾酮類抗菌藥物

        鹽酸安妥沙星是一種新型喹諾酮類抗菌藥物。

        喹諾酮類藥物是一類合成抗菌藥,又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類,是臨床用得最多的三大主要抗菌藥物品種之一。

        20世紀(jì)30年代,科學(xué)家在人工合成抗瘧疾藥氯喹的過程中發(fā)現(xiàn)了許多無效的副產(chǎn)品,氧代喹啉羧酸就是其中之一。對于這種副產(chǎn)品,大家都沒有注意,氧代喹啉羧酸幾乎就要默默無聞地淹沒在浩如煙海的實驗記錄中了。然而,在人工合成氯喹工作接近尾聲時,科學(xué)家們對那些“無用”副產(chǎn)品進(jìn)行普查時,意外地發(fā)現(xiàn)這個分子能控制家禽的球蟲病。二十世紀(jì)四五十年代是一個抗菌藥物發(fā)明群雄逐鹿的年代,這個發(fā)現(xiàn)很快引起了美國學(xué)者喬治·萊徹(Geodge·lescher)的興趣,不久,他第一個合成了氧代喹啉羧酸的類似藥物萘啶酸。1962年,萘啶酸獲得專利,這是世界上第一個喹諾酮類藥物。喹諾酮類藥物的出現(xiàn),使人類抗感染治療又前進(jìn)了一大步。

        喹諾酮類與其他抗菌藥的作用機(jī)制不同,它們以細(xì)菌的脫氧核糖核酸(DNA)為靶。細(xì)菌的雙股DNA在“DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶”的作用下扭曲成為螺旋狀(稱為超螺旋),喹諾酮類能抑制此酶活性,造成細(xì)菌DNA不能持續(xù)復(fù)制,從而達(dá)到殺菌的作用。

        首次上市的萘啶酸,僅有中等程度的抗革蘭陰性菌活性,且不易吸收,因而不能作為治療全身感染性疾病的藥物。由于萘啶酸在尿中濃度高,故主要用于治療尿道感染,但易出現(xiàn)耐藥性。

        20世紀(jì)70~90年代,隨著對喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系的深入研究,新的氟喹諾酮類藥物如雨后春筍般出現(xiàn),成為一個十分活躍的研究領(lǐng)域。20世紀(jì)90年代喹諾酮類藥物研究的重點是以改善微生物學(xué)特性為目標(biāo):如擴(kuò)大抗菌譜,強(qiáng)調(diào)均衡抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌, 增強(qiáng)抗厭氧菌的活性;改善藥代性質(zhì),希望開發(fā)長效喹諾酮等?,F(xiàn)代喹諾酮類藥物研究,更多的轉(zhuǎn)到注重耐藥性、安全性方面的研究。盡管很多氟喹諾酮類藥物已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用,但真正安全的氟喹諾酮類藥物并不多。

        做出中國人自己的新藥

        雖然我國在1967年成功仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸,但在其后長達(dá)40余年的時間里,我國一直沒有自主研發(fā)的該類新藥上市。臨床使用的20余種沙星類藥物,都是老品種,存在抗菌性不強(qiáng)、代謝性質(zhì)欠佳或副作用大等缺陷,如心臟毒性和光敏反應(yīng),急需換代新產(chǎn)品。

        楊玉社在研制抗菌藥物的過程中遇到過許多困難。新藥研發(fā)是一項十分艱難的探索過程,能成功上市是很小很小的小概率事件。首先需要針對現(xiàn)有藥物的缺陷,提出結(jié)構(gòu)優(yōu)化的設(shè)想,這十分重要。接著逐一合成出所有化合物,然后測試這些化合物的體外、體內(nèi)抗菌活性,藥物代謝,安全性等十余個指標(biāo),而最難的是找到在關(guān)鍵指標(biāo)上優(yōu)于先導(dǎo)藥物(現(xiàn)有藥物)且其他次要指標(biāo)也不能有缺陷的候選藥物。由于當(dāng)時各種化學(xué)測試技術(shù)和生物測試條件均不是很成熟,這些都給楊玉社的研究工作帶來不小的困擾。

        “在整個藥物研發(fā)中最困難的是什么?”對這個問題,楊玉社研究員說最難的是當(dāng)時國內(nèi)沒有按現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范(1985年我國才頒布了第一部新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則)創(chuàng)制新藥的經(jīng)驗,大家都沒有可借鑒的成功案例,凡事只能“摸著石頭過河”;其次,當(dāng)時想獲得國外相關(guān)科研文獻(xiàn)、專利信息都比較困難。20世紀(jì)90年代國內(nèi)信息技術(shù)不像現(xiàn)在這么發(fā)達(dá),當(dāng)時查閱國際、國內(nèi)專利信息,只能到上海圖書館去查閱微縮膠片,手動卷片、一卷一卷一幀一幀看,耗時、耗力,館方還有時間限制,為了節(jié)省時間只能自帶干糧和水,一查就是一整天;科研條件更是與今日不能相比,采購國外試劑可能一個月也到不了貨,磁共振檢查要兩天才能出結(jié)果……

        在成功完成仿制左氧氟沙星工藝的基礎(chǔ)上(轉(zhuǎn)讓給昆山制藥總廠),楊玉社和他的團(tuán)隊開始接著做me-too結(jié)構(gòu)改造,共得到三大類80余個新衍生物,再經(jīng)過體內(nèi)外抗菌活性、急性毒性、理化性質(zhì)、制造成本等綜合評價,最終篩選出YH54、YH57兩個最有希望的化合物,并重點對YH54進(jìn)行毒理學(xué)、藥化學(xué)、穩(wěn)定性研究。YH54和左旋氧氟沙星在療效和安全性方面,特別是安全性方面有大幅改善。

        1997年,上海藥物研究所申請了“YH54”及其系列化合物的專利,2000年獲中國專利局授權(quán)的化合物、合成工藝、抗菌藥用途等專利權(quán)。但是,研究所缺乏經(jīng)費,新藥研究無力再向前推進(jìn),只能寄希望為“YH54”尋找一個好“婆家”。

        2002年上海藥物研究所與安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司簽署了共同開發(fā)“YH54”的協(xié)議。這個合作也有緣分,藥廠想開發(fā)一類新藥而苦尋無門,一位知情人就向藥廠負(fù)責(zé)人推薦了楊玉社和“YH54”。在藥廠的資金支持下,鹽酸安妥沙星后期研制比較順利,接連通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究,2009年4月鹽酸安妥沙星終于獲批上市。

        發(fā)明一個藥,起一個通用名很重要,這里面有很大的學(xué)問,也很考驗科學(xué)家功力。這方面嵇汝運院士比較有經(jīng)驗。“安”,有安徽環(huán)球藥業(yè)的含義;做藥無非是為老百姓的身體健康服務(wù),安全性非常重要,安全、妥帖,還有安心、放心之意;另外,也與它的英文名(Antofloxacin Hydrochloride Tablets)諧音,最后廠家在“安妥”和“安優(yōu)”二者之中,選擇了“安妥”。

        鹽酸安妥沙星的研制成功,填補(bǔ)了我國該領(lǐng)域40年以來的空白,是我國抗感染藥物的重大創(chuàng)新成果,是“國家重大新藥創(chuàng)制”重大專項啟動后獲準(zhǔn)上市的第一個重大創(chuàng)新藥物,也是研究所和企業(yè)聯(lián)合開發(fā)新藥的一個成功范例。這項研究成果2015年獲上海市技術(shù)發(fā)明一等獎。

        “新藥夢”是他永遠(yuǎn)的追求

        有人說,楊玉社是幸運的,因為他加入中科院上海藥物研究所嵇汝運院士團(tuán)隊以后,接手的第一個創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)項目就能開花結(jié)果,最終研發(fā)成新藥上市,這是很多科學(xué)家奮斗一生追求的目標(biāo)。

        楊玉社博士畢業(yè)時出國留學(xué)非常盛行,他的博士同學(xué)99%都出國了,他也拿到了美國科羅拉多大學(xué)博士后邀請信,但他留在了祖國,留在了上海藥物研究所,他只想把這個藥做下去,做成功。

        說起來,楊玉社不抽煙,不喝酒,不擅交際,所有的時間都在做研究看文獻(xiàn),平時就是研究所和家兩點一線,工作不分上下班,每周的工作時間是從星期天開始直到星期五,“工作就是研究,休息也是看文獻(xiàn)”。

        楊玉社愛好打羽毛球,每周六這個休息天的下午,約了研究所的七八個課題組長一起打羽毛球,“夏練三伏,冬練三九”,一年四季風(fēng)雨無阻從不間斷,二十多年始終如一。

        溫和且低調(diào)的楊玉社說,他很喜歡這么一段話——我們曾如此渴望命運的波瀾,到最后才發(fā)現(xiàn):人生最曼妙的風(fēng)景,竟是內(nèi)心的淡定與從容。我們曾如此期盼外界的認(rèn)可,到最后才知道:世界是自己的,與他人毫無關(guān)系!

        “在有生之年能再為國家做出一兩個新藥來!”“希望這個新藥不光在國內(nèi)上市,也能在國外上市!”這是楊玉社研究員最大的心愿。

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