毛盾

對(duì)溫度敏感的生化、免疫、分子診斷、基因測(cè)序等體外診斷試劑具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，在常溫儲(chǔ)存下很難保持穩(wěn)定的狀態(tài)，大多需要在2～8℃的溫度下儲(chǔ)存，因此其儲(chǔ)存運(yùn)輸全過(guò)程需要進(jìn)行冷鏈管理。體外診斷試劑屬于醫(yī)療器械的一部分，然而當(dāng)前我國(guó)醫(yī)療器械冷鏈管理現(xiàn)狀并不樂(lè)觀，在醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，受制于冷鏈包裝與冷鏈物流成本的壓力，很多企業(yè)被動(dòng)選擇不按冷鏈管理要求操作；在醫(yī)療器械的經(jīng)營(yíng)流通環(huán)節(jié)，受制于監(jiān)管空白，代理商或經(jīng)銷(xiāo)商將體外診斷試劑的物流投遞層層轉(zhuǎn)包，使得冷鏈管理無(wú)法保障，特別是冷藏包裝的溫控時(shí)效、溫濕度記錄、日常監(jiān)控記錄等不完善，導(dǎo)致很大部分產(chǎn)品的存儲(chǔ)條件不符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)或者標(biāo)簽標(biāo)示要求。

然而，醫(yī)療器械冷鏈管理的真正難點(diǎn)在于打通醫(yī)療器械流通的各個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，使之共同致力于冷鏈各環(huán)節(jié)的溫控管理。冷鏈管理不但對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)端有高標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)其包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用等重要環(huán)節(jié)也有非常嚴(yán)格的管理規(guī)范和流程標(biāo)準(zhǔn)，并受相關(guān)質(zhì)量審計(jì)和法規(guī)監(jiān)管。

今年3月發(fā)生的“山東疫苗事件”中的問(wèn)題疫苗就在于未經(jīng)嚴(yán)格的冷鏈存儲(chǔ)運(yùn)輸就直接流入市場(chǎng)，導(dǎo)致疫苗失效，引起全國(guó)熱議。針對(duì)該階段醫(yī)藥冷鏈管理事故、山東疫苗事件的持續(xù)影響以及社會(huì)輿論的持續(xù)發(fā)酵，今年5月12日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《醫(yī)療器械冷鏈（運(yùn)輸、貯存）管理指南》的征求意見(jiàn)稿，并在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展了多頻次的專(zhuān)項(xiàng)檢查和企業(yè)自查自檢。9月22日，CFDA正式發(fā)布《醫(yī)療器械冷鏈（運(yùn)輸、貯存）管理指南》的公告（2016年第154號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱“冷鏈新規(guī)”），對(duì)醫(yī)療器械冷鏈管理所涉及的人員與設(shè)施設(shè)備、驗(yàn)證管理、出庫(kù)與運(yùn)輸、應(yīng)急管理等環(huán)節(jié)做出具體要求。

制藥企業(yè)如何應(yīng)對(duì)冷鏈新規(guī)？

冷鏈新規(guī)的發(fā)布為制藥企業(yè)施加了巨大的執(zhí)行壓力，也給監(jiān)管部門(mén)帶來(lái)了職能壓力，但冷鏈新規(guī)的合規(guī)執(zhí)行也淘汰了部分競(jìng)爭(zhēng)力不強(qiáng)的企業(yè)，這其實(shí)也是給制藥企業(yè)及代理商帶來(lái)了新的發(fā)展及運(yùn)營(yíng)機(jī)遇。因此，制藥企業(yè)需在溫控技術(shù)合規(guī)達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，做好冷鏈物流的規(guī)劃，實(shí)現(xiàn)相關(guān)物流的全程冷鏈管理。

1.企業(yè)必須做好溫控設(shè)備、包裝容器的設(shè)計(jì)與性能驗(yàn)證

冷鏈新規(guī)第九條再次強(qiáng)調(diào)了“未經(jīng)驗(yàn)證的設(shè)施設(shè)備，不得應(yīng)用于冷鏈管理醫(yī)療器械的運(yùn)輸和貯存過(guò)程?！睖乜胤桨傅脑O(shè)計(jì)與驗(yàn)證需要企業(yè)組建專(zhuān)業(yè)工程團(tuán)隊(duì)或與第三方專(zhuān)業(yè)溫控解決方案供應(yīng)商合作。

2.企業(yè)需要根據(jù)自身的發(fā)貨量以及配送模式選擇合適的溫控包裝類(lèi)型

目前，醫(yī)療器械的主流溫控包裝類(lèi)型主要有無(wú)源溫控包裝與有源溫控包裝兩種，有源溫控冷鏈配送適合定點(diǎn)大規(guī)模配送，無(wú)源溫控冷鏈適合分布式直達(dá)投遞。按照醫(yī)療器械體外診斷行業(yè)的流通現(xiàn)狀，如果試劑的分銷(xiāo)量每周達(dá)到1000個(gè)包裝大單元，可考慮采用有源溫控冷鏈定點(diǎn)配送，但有源溫控冷鏈配送是高值固定資產(chǎn)投入，企業(yè)需要擁有或租用冷庫(kù)、冷藏車(chē)、冷藏箱等，需要不菲的資產(chǎn)支出。如果試劑的分銷(xiāo)量每周低于500個(gè)包裝大單元，則可選擇無(wú)源溫控冷鏈投遞方式。

3.企業(yè)需要建立全程冷鏈的物流配送渠道

全程冷鏈對(duì)物流配送的要求較高，從單家企業(yè)來(lái)講，要想實(shí)現(xiàn)多方位、門(mén)到門(mén)的配送服務(wù)，通過(guò)企業(yè)自建配送渠道是不現(xiàn)實(shí)，也是不經(jīng)濟(jì)的，企業(yè)必須借助提供完整服務(wù)的第三方物流共同配送。近兩年，醫(yī)療器械冷鏈物流的共同配送取得較大進(jìn)展，如國(guó)藥、怡亞通等制藥企業(yè)已經(jīng)建立社會(huì)藥品冷鏈物流業(yè)信息共享平臺(tái)。

無(wú)源溫控包裝的優(yōu)勢(shì)

現(xiàn)階段，醫(yī)療器械試劑生產(chǎn)企業(yè)普遍面臨兩大問(wèn)題：一是試劑分發(fā)量小，無(wú)法使用有源溫控冷鏈定點(diǎn)配送；二是試劑冷鏈配送最后一公里存在冷鏈盲區(qū)。也就是說(shuō)，目前試劑類(lèi)藥品的市場(chǎng)占有率嚴(yán)重不均衡，國(guó)外巨頭與國(guó)內(nèi)領(lǐng)頭企業(yè)占據(jù)了醫(yī)療器械體外診斷試劑60%以上的市場(chǎng)份額，剩下幾千家中小企業(yè)的日均發(fā)貨量不足50箱，而且終端用戶分布不集中，企業(yè)無(wú)法使用有源溫控包裝進(jìn)行定點(diǎn)配送。另外，在整個(gè)冷鏈物流過(guò)程中，第三方物流在一線城市已經(jīng)能夠滿足全程冷藏運(yùn)輸?shù)囊螅窃诙?、三線城市的冷藏運(yùn)輸中，還無(wú)法滿足最后一公里運(yùn)輸要求。

針對(duì)以上問(wèn)題，無(wú)源溫控包裝發(fā)揮了其應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。無(wú)源溫控包裝箱內(nèi)的溫度場(chǎng)分布經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格，配合一套有效的溫度監(jiān)測(cè)、儲(chǔ)存、查詢、報(bào)警通知系統(tǒng)，可解決中小試劑公司的冷鏈性能達(dá)標(biāo)合規(guī)。我公司所使用的ONEPAC無(wú)源溫控技術(shù)，具有更高效的溫度絕緣特性，其聚冷強(qiáng)度能最大化保持長(zhǎng)效的溫控效率和抵御嚴(yán)酷的運(yùn)輸、儲(chǔ)存環(huán)境，并能循環(huán)使用，足以應(yīng)對(duì)48～72小時(shí)的冷鏈運(yùn)輸業(yè)務(wù)，無(wú)源溫控包裝結(jié)構(gòu)如圖1所示。

無(wú)源溫控包裝設(shè)計(jì)

1.保溫材料的選擇和溫控時(shí)效設(shè)計(jì)

無(wú)源溫控包裝一般都會(huì)同客戶一起來(lái)預(yù)算和評(píng)估滿足溫控要求的運(yùn)輸時(shí)效，從而幫助客戶選擇經(jīng)濟(jì)型的保溫材料和長(zhǎng)效型材料，甚至超長(zhǎng)效型材料。目前可供無(wú)源溫控包裝應(yīng)用的常用工程材料有聚苯乙烯、聚丙烯、聚氨酯等，也有一些超隔溫材料也在逐步進(jìn)入工程應(yīng)用，比如真空板與氣凝膠。

根據(jù)無(wú)源溫控包裝的尺寸和溫控時(shí)效設(shè)計(jì)蓄冷配置，定制100%匹配的蓄冷相變材料。無(wú)源溫控包裝需要多種溫區(qū)與聚冷形態(tài)的蓄冷相變材料，以實(shí)現(xiàn)不同的溫區(qū)要求。醫(yī)療器械體外診斷試劑常用的蓄冷溫區(qū)為-30～22℃，根據(jù)產(chǎn)品特性，其包裝載體形式大致有冰袋（如圖2所示）、冰盒（如圖3所示）和冰板等形式，可供設(shè)計(jì)選型。

無(wú)源溫控包裝時(shí)效設(shè)計(jì)應(yīng)通過(guò)溫控包裝系統(tǒng)熱阻及蓄冷劑熱交換的定量計(jì)算，建立無(wú)源溫控包裝溫控時(shí)效的設(shè)計(jì)與配置。為設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化，一般在設(shè)計(jì)時(shí)以溫控包裝內(nèi)蓄冷劑的相變潛熱作為冷量耗散總源，并近似地認(rèn)為能力交換在溫控箱中的傳遞過(guò)程為穩(wěn)態(tài)傳熱過(guò)程，溫控系統(tǒng)在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的熱力學(xué)交換量可由傅里葉導(dǎo)熱定律導(dǎo)出：

Q=KAΔT/d （公式1）

其中，Q為熱量；K為導(dǎo)熱率；A為接觸面積；d為熱量傳遞距離；ΔT為溫度差。

假定溫控箱內(nèi)外接觸面是完全光滑和平整的，所有熱量全部通過(guò)熱傳導(dǎo)的方式經(jīng)過(guò)材料，并到達(dá)另一端與外界環(huán)境維持能力交換。根據(jù)測(cè)試并計(jì)算出一個(gè)材料的熱阻值R，計(jì)算公式如下：

R=AΔT/Q （公式2）

將公式1和公式2合并，可以得到K=d/R。因?yàn)镵值相對(duì)于同一選定好的保溫材料是不變的，由此可以得出熱阻R值與材料厚度d成正比關(guān)系。也就說(shuō)，材料越厚，熱阻越大。 但很多導(dǎo)熱材料的熱阻值R，與材料厚度d并不完全成正比關(guān)系，而是會(huì)出現(xiàn)非線性變化。這是因?yàn)閷?dǎo)熱材料大都不是由單一成分組成，因此相關(guān)的熱阻值還需由專(zhuān)業(yè)的儀器設(shè)備進(jìn)行測(cè)定。

傅里葉導(dǎo)熱方程式是一個(gè)完全理想化的公式，有助于我們理解導(dǎo)熱材料的原理。但在實(shí)際應(yīng)用中熱阻計(jì)算是復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，會(huì)有很多的修正公式來(lái)完善所有環(huán)節(jié)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。

選擇什么樣的導(dǎo)熱材料用于無(wú)源溫控包裝設(shè)計(jì)，理論上來(lái)講是一件很困難的事情，很難通過(guò)一些簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)來(lái)準(zhǔn)確計(jì)算，更多的是依靠測(cè)試和數(shù)據(jù)分析，同時(shí)還要做好溫控性能的驗(yàn)證。如果測(cè)試能達(dá)到產(chǎn)品要求的理想效果，就是最為合適的無(wú)源溫控包裝方案。建議貴重的溫度敏感型藥品試劑不要冒險(xiǎn)使用溫控性能不達(dá)標(biāo)或者未經(jīng)驗(yàn)證的溫控包裝方案。

2.案例分享

下面，以某公司委托我公司為其IVD試劑設(shè)計(jì)的無(wú)源溫控包裝解決方案來(lái)具體說(shuō)明，其溫控需求規(guī)格參數(shù)如下：蓄冷介質(zhì)：UDA PCM材料；保溫隔熱材質(zhì)：UDA-EPS；溫控溫區(qū)：箱內(nèi)2～8℃；適用外部環(huán)境溫度：30±2℃；溫控時(shí)效：>48小時(shí)。

基于公式1和公式2，同時(shí)根據(jù)溫控測(cè)試數(shù)據(jù)分析，為保持溫控箱內(nèi)2～8℃溫控時(shí)效不低于48小時(shí)，將蓄冷源等量換算為標(biāo)準(zhǔn)UDA PCM冰盒6塊。考慮內(nèi)部冰盒的堆碼方式，優(yōu)選方案為4-2矩陣，同時(shí)為了熱力學(xué)分布的需要，設(shè)計(jì)溫控系統(tǒng)內(nèi)部尺寸為480mm×350mm×260mm，其中內(nèi)高260mm為可擴(kuò)展高度，針對(duì)未來(lái)更長(zhǎng)效的保溫需求，為加高留有可置換儲(chǔ)冰空間。

同時(shí)考慮運(yùn)輸過(guò)程中的緩沖與沖擊，在保溫系統(tǒng)外部設(shè)計(jì)防護(hù)結(jié)構(gòu)，使用BC型瓦楞紙箱作為外部防護(hù)；考慮使用易用性，在兩側(cè)設(shè)置有提手孔，方便提用，設(shè)計(jì)效果如圖4所示。

此外，按照溫控設(shè)計(jì)技術(shù)要求預(yù)備包裝材料，模擬運(yùn)輸環(huán)境下的溫控方案驗(yàn)證，對(duì)照《醫(yī)療器械冷鏈（運(yùn)輸、貯存）管理指南》相關(guān)要求，參考ASTM D3103《運(yùn)輸包裝件保溫性能標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法》和《藥品冷鏈保溫箱通用規(guī)范》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)溫控性能驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)溫區(qū)內(nèi)溫控時(shí)效60小時(shí)，達(dá)到溫控時(shí)效，預(yù)備12小時(shí)的超時(shí)效是為了應(yīng)對(duì)物流配送中的簽收延誤。