徐粉，康位粉，孟彥羽，張立朝，方少明

(1.鄭州輕工業(yè)學(xué)院材料與化學(xué)工程學(xué)院，河南鄭州450002；2.河南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，河南鄭州450002)

吡啶類雜環(huán)化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，可以被廣泛地應(yīng)用于藥物、食品添加劑、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物、染料、功能材料的制備中，并且表現(xiàn)出了良好的性能．早期對(duì)于吡啶類化合物的合成主要集中在漢森酯合成法，這種方法通過縮合反應(yīng)構(gòu)建吡啶環(huán)，但是原子利用率較低．之后人們發(fā)現(xiàn)了腈和炔的[2+2+2]環(huán)加成方法構(gòu)建吡啶衍生物[1,2]，此法可以一步構(gòu)建兩個(gè)C-C鍵、一個(gè)C-N鍵，原子利用率可達(dá)100%．其中過渡金屬催化的環(huán)加成方法可以提高反應(yīng)的選擇性，縮短反應(yīng)時(shí)間，并且底物適用范圍廣．研究較多的過渡金屬催化劑主要集中在Co、Ru、Rh、Fe、Ni等配合物[3,4]．Co類催化劑發(fā)展的比較早，針對(duì)芳基腈和帶有給電子基團(tuán)的芳基腈能高收率的得到產(chǎn)物，而Rh與Ru催化劑對(duì)帶有吸電子取代基的芳基腈和脂肪腈能起到很好的催化效果．

從綠色化學(xué)的角度考慮，水相的化學(xué)反應(yīng)越來越受到科研工作者的重視．但是由于催化劑本身對(duì)水的敏感性，水相過渡金屬催化炔和腈的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)研究相對(duì)減少．Parsons小組[5]與Yamazaki[6,7]等人以鈷配合物為催化劑分別實(shí)現(xiàn)了超臨界水體系與高溫高壓條件下的炔和腈的環(huán)加成反應(yīng)，但是只能低收率的得到吡啶，并且仍然伴隨著大量炔三聚副產(chǎn)物的生成．Heller小組[8,9]設(shè)計(jì)了一系列鈷催化劑，在光照的條件下實(shí)現(xiàn)了水相的環(huán)加成反應(yīng)，對(duì)應(yīng)的吡啶衍生物產(chǎn)率高達(dá)75%．Butensch?n[10]與Eaton[11]等人分別合成了帶有親水基團(tuán)的鈷配合物及帶有邊臂基團(tuán)的鈷配合物，完成了水/有機(jī)溶劑雙相體系的炔和腈的環(huán)加成反應(yīng)．萬(wàn)小組[12]首次研究了完全水相的Cp*Ru（COD）Cl催化腈和炔的環(huán)加成反應(yīng)．他們研究發(fā)現(xiàn)tppts的引入能生成水溶性的活性催化劑成分，中等收率的得到吡啶衍生物．遺憾的是腈都是α位帶有鹵素的腈，因此我們?cè)噲D發(fā)展其他的過渡金屬催化劑，用于催化水相的環(huán)加成反應(yīng)．本文以[Rh(COD)Cl]2為金屬鹽，BINAP為配體，實(shí)現(xiàn)了雙相二炔和腈的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)，合成了帶有環(huán)狀取代基的吡啶衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征，分別測(cè)試了溫度、添加劑、溶劑對(duì)催化反應(yīng)的影響．

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁儀：BRUKER DRX 400（500）液相色譜儀：Agilent 1200高分辨質(zhì)譜：HPLC–Q–TOF mass spectrometer（大連理工大學(xué)分析測(cè)試中心）；H2O經(jīng)過蒸餾，并進(jìn)行除氣操作，最后進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)；柱色譜硅膠及薄層色譜硅膠板（青島海洋化工廠）;Rh催化劑（阿拉丁試劑公司），膦配體（百靈威公司），未經(jīng)處理直接用于環(huán)加成反應(yīng)；二炔按照文獻(xiàn)方法合成[8]．

1.2 合成

（1）NTs-二炔的合成

在250 mL反應(yīng)瓶中加入NaH（1.800 g，45 mmol），氮?dú)庵脫Q三次，加入干燥的DMF（30 mL）．氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加對(duì)甲苯磺酰胺（3.420 g,20 mmol）的DMF（30 mL）溶液，室溫下攪拌1 h，向反應(yīng)體系中滴加炔丙基溴（3.7 mL,42 mmol），TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨飽和水溶液淬滅反應(yīng)，然后用乙醚萃取，合并有機(jī)相，再依次用水、飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物白色固體4.100 g，產(chǎn)率75%．

（2）基于水相的銠催化腈和炔[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)

取25 mL反應(yīng)管，依次加入[RhCl(COD)]2(0.012 5 mmol，6.2 mg)，BINAP(0.012 5 mmol,7.8 mg)，SDS(1 mmol,272.4 mg)，H2O(1 mL)，飽和NH4Cl水溶液(1 mL)，75oC攪拌1 h．之后加入羥基乙腈(0.5 mL)，再加入NTs二炔的乙醚溶液（0.5 mmol，123.6 mg），再補(bǔ)加羥基乙腈(1 mL)，75oC反應(yīng)48 h．停止加熱，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物（Petroleum ether/ethyl acetate=2:1.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.76(d,J=8.3 Hz,2H),7.33(d,2H),7.14(m,1H),4.72(s,2H),4.63(m,4H),2.41(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ156.1,147.2,144.2,143.8,133.6,132.3,130.2,127.7,117.1,53.4,51.8,63.0,21.5）．

2 結(jié)果與討論

2.1 輔助水溶性膦配體對(duì)反應(yīng)效果的影響

為了優(yōu)化出最佳的反應(yīng)條件，選擇NTs-二炔1a與羥基乙腈1b的反應(yīng)為模板反應(yīng)．為了生成水溶性的活性催化劑，試圖引入水溶性的膦配體，因此首先選擇5 mol%[RhCl(COD)]2為催化劑，5 mol%BINAP為配體，在反應(yīng)體系中引入輔助的_水溶性膦配體，并對(duì)輔助的水溶性配體進(jìn)行篩選，結(jié)果如表1所示.

[a]取25 mL反應(yīng)管，依次加入[RhCl（COD）]2（0.012 5 mmol，6.2 mg），BINAP(0.012 5 mmol,7.8 mg)，L（0.025 mmol），H2O(0.5 mL)，室溫?cái)嚢?5min，之后于75?C下加熱20 min，降至室溫加入SDS(1 mmol,272.4 mg)，NTs-二炔、羥基乙腈，H2O(0.5 mL)，100?C反應(yīng)48 h．[b]分離收率．

從表1的結(jié)果中可以看出，輔助膦配體對(duì)反應(yīng)的影響并不是很大，無論是水溶性的雙膦配體還是單膦配體都不能有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行（entry 1，3-5），其中位阻相對(duì)較大的TXPTS效果最差，不僅不能促進(jìn)反應(yīng)，反倒是產(chǎn)率出現(xiàn)了下降現(xiàn)象（entry 2）．

2.2 催化劑類型對(duì)反應(yīng)的影響

在炔和腈的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)中，催化劑的選擇對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要，經(jīng)過對(duì)輔助配體的篩選發(fā)現(xiàn)，不加入額外的配體反應(yīng)沒有明顯的下降，于是我們進(jìn)一步對(duì)催化劑的類型進(jìn)行了篩選．主要考察了常用于催化環(huán)加成反應(yīng)的銠與鈷催化劑，結(jié)果見表2.

表2 不同金屬催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

從表2可以看出，鈷催化劑可以用于催化水相的環(huán)加成反應(yīng)，在篩選的過程中發(fā)現(xiàn)，共溶劑的存在會(huì)對(duì)反應(yīng)效果產(chǎn)生一定的影響，其中以二氯甲烷作為共溶劑時(shí)能獲得較好的結(jié)果．整體來看，銠催化劑能給出相對(duì)較好的結(jié)果，因此我們選擇[RhCl(COD)]2為最優(yōu)的催化劑．

2.3 共溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

在對(duì)催化劑進(jìn)行篩選的過程中，我們發(fā)現(xiàn)共溶劑可以影響反應(yīng)效果，因此我們以[RhCl(COD)]2為最優(yōu)的催化劑，BINAP為配體，NTs-二炔與羥基乙腈的反應(yīng)為模型反應(yīng)，對(duì)共溶劑進(jìn)行了篩選，研究不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3.

從表3的結(jié)果可以看出：乙醚、二氯甲烷、甲苯作為共溶劑時(shí)反應(yīng)效果都很差（entry1-3），即便是加入相轉(zhuǎn)移催化劑也不能有效的改善反應(yīng)情況（entry 7）．研究發(fā)現(xiàn)DCE與叔戊醇都能得到相對(duì)較好的結(jié)果，考慮到叔戊醇水溶性較好，于是對(duì)一系列的水溶性溶劑進(jìn)行了篩選，但是結(jié)果仍舊不是很理想，只有乙二醇收率超過了20%．叔戊醇作為共溶劑時(shí)，在室溫下反應(yīng)幾乎不能發(fā)生（entry 12）．[a]取25 ml反應(yīng)管，依次加入[RhCl(COD)]2(0.012 5 mmol，6.2 mg)，BINAP(0.012 5 mmol,7.8 mg)，SDS(1 mmol,272.4 mg)，NaCl(116.8 mg)，H2O(1 mL)，共溶劑(1 mL)，攪拌30 min，依次加入NTs-二炔、羥基乙腈，室溫反應(yīng)48 h．[b]先加入羥基乙腈，再加入二炔．[c]室溫反應(yīng)12 h后，升溫至90oC反應(yīng)36 h．[d]加入相轉(zhuǎn)移催化劑nBu4NBr．[e]90oC反應(yīng)48 h．[f]室溫反應(yīng)．

表3 共溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

2.4 改變加料順序?qū)Ψ磻?yīng)的影響

在確定了最佳的金屬鹽和溶劑之后，我們對(duì)催化劑的用量及加料順序進(jìn)行了考察結(jié)果如表4所示：

依據(jù)表4的結(jié)果，我們可以看出增加催化劑和配體的用量至20%，產(chǎn)率明顯提高，但是并不能高區(qū)域選擇性地得到吡啶產(chǎn)物，仍伴隨二聚體的產(chǎn)生．

表4 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

3 結(jié)論

以[Rh(COD)Cl]2作為金屬前體，BINAP為配體，實(shí)現(xiàn)了炔和羥基乙腈在H2O/叔戊醇共溶劑條件下的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)，成功地獲得了相應(yīng)的雙環(huán)吡啶衍生物．這種方法原子利用率可達(dá)100%，操作簡(jiǎn)單，一步構(gòu)建兩個(gè)C-C鍵及一個(gè)C-N鍵，經(jīng)過對(duì)催化劑類型、溶劑、輔助配體、相轉(zhuǎn)移催化劑等條件的篩選，初步實(shí)現(xiàn)了中等收率的雙環(huán)吡啶產(chǎn)物，為水相的環(huán)加成方法構(gòu)建吡啶化合物提供了參考與前期的研究基礎(chǔ)．