林達岑,林默君,周瑞祥

(福建醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院 1. 解剖學與組織胚胎學系、2. 生理學與病理生理學系, 福建 福州 350108)

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瞬時感受器電位通道在腫瘤增殖與遷移中的作用

林達岑1,林默君2,周瑞祥1

(福建醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院 1. 解剖學與組織胚胎學系、2. 生理學與病理生理學系, 福建 福州 350108)

瞬時感受器電位(transient receptor potential, TRP)超家族成員是位于細胞膜上的一類廣泛分布的非選擇性陽離子通道，激活TRP通道多可引起胞質游離Ca2+濃度升高，調節(jié)細胞增殖、遷移和轉移。目前研究表明，TRP通道與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關。該文對目前TRPC、TRPV和TRPM通道在腫瘤增殖與遷移中的作用進行綜述。

瞬時感受器電位；鈣通道；腫瘤；增殖；遷移；轉移

瞬時感受器電位(transient receptor potential,TRP) 超家族成員是機體內一類廣泛分布的非選擇性陽離子通道，以四聚體的形式發(fā)揮功能，每個亞基包含6個跨膜螺旋和胞內的N端和C端。根據序列同源性，這些通道可分為TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPP(Polycystin)、TRPA (Ankyrin)、TRPML(Muco-lipin)及TRPN(NOMP-C)7個亞家族，不同亞家族胞內區(qū)包含不同的保守結構域。TRP通道主要功能是使細胞感知周圍環(huán)境變化，如在腫瘤細胞中是感受其微環(huán)境中多種物理(溫度、滲透壓或機械應力)或化學(pH、活性氧、氧分壓、生長因子和細胞因子)刺激的關鍵因素。

Ca2+是細胞內廣泛存在的第二信使，根據其所具有空間特異性和時間依賴性瞬時增加進而觸發(fā)特定的細胞反應。激活細胞膜上 TRP超家族成員可引起胞質游離Ca2+濃度持續(xù)升高。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與細胞增殖、遷移和轉移密切相關。細胞分裂增殖功能依賴于細胞外Ca2+，在G1期的開始、G1/S和G2/M兩期轉換間通過基礎游離Ca2+升高或Ca2+瞬變增加參與細胞增殖和細胞周期進程[1]。細胞遷移是腫瘤細胞離開原發(fā)腫瘤侵襲其他組織的過程，是腫瘤轉移的關鍵步驟。細胞轉移包括細胞的變形、侵襲、遷移和黏附等過程，腫瘤細胞運動遷移行為發(fā)生改變是由于其骨架發(fā)育缺陷和黏附分子表達異常。已證明Ca2+參與轉移的各個過程，包括細胞骨架和黏著斑(FA)組織，牽引力和方向感。

研究表明[2]，前列腺癌發(fā)生與TRPV1、TRPV2、TRPV6、TRPM8、TRPM2和TRPC6有關，乳腺癌發(fā)生涉及TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPM7、TRPM8和TRPV6。在肺癌發(fā)生中TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPC4和TRPM8等發(fā)生變化。本文綜述TRPC、TRPV和TRPM通道在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，以及作為腫瘤診斷和預后標記的可能性。

1 TPRC與腫瘤

TRPC亞家族的研究較多，包含TRPC1-7，其中人類TRPC2是假基因。TPRC可分為2組：① TRPC1/TRPC4/TRPC5是構成Ca2+池操縱性Ca2+通道(store-operated calcium channels，SOCC)的分子基礎；② TRPC3/TRPC6/TRPC7是構成受體操縱性Ca2+通道(receptor-operated calcium channels，ROCC)的分子基礎。ROCC和SOCC具有不同的激活機制。細胞因子或活性物質作用于胞膜上相應的受體，引起G蛋白偶聯(lián)的磷脂酶C(PLC)激活，PLC可將磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)分解為三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。DAG誘發(fā)開放的非選擇性陽離子通道被命名為ROCC，其介導的Ca2+內流稱為ROCE(receptor-operated calcium entry)。IP3可觸發(fā)胞內Ca2+池的耗竭，開放的另一種非選擇性陽離子通道被命名為SOCC，其介導的Ca2+內流稱為SOCE(store-operated calcium entry)[3]。SOCE的啟動與內質網上的基質相互作用分子1(stromal interacting molecule，STIM1)和胞膜上的Orai蛋白(第一種被發(fā)現(xiàn)介導SOCC的蛋白)密切相關，過程如下：肌漿網/內質網上的STIM1可以感受IP3等引起的Ca2+池耗竭的信號而活化，活化的STIM1在肌漿網/內質網膜上移位、聚集，通過靜電作用與胞膜上Orai通道耦合形成高分子復合體通道，介導SOCE；此外，TRPC1/TRPC4/TRPC5等也參與介導SOCE[4]，它們與STIM、Orai蛋白一起被稱為Ca2+池操縱Ca2+內流復合體(store-operated calcium influx complex)[5]。

1.1 STIM/Orai和TRPC1/TRPC4/TRPC5 SOCE分子組成(如STIM、Orai和TRPC1/TRPC4/TRPC5)的表達水平在不同類型腫瘤上存在差異，大量證據支持SOCE參與腫瘤細胞的細胞周期進程、增殖、遷移、轉移和逃避細胞凋亡，以及STIM和SOCC可作為腫瘤預后或治療策略合適的候選目標。

1.1.1 STIM/Orai 研究發(fā)現(xiàn)，耐藥卵巢癌細胞中Orai1、STIM1和SOCE表達增強[6]。此外，相比結直腸癌、宮頸癌、肝癌、肺癌和腎透明細胞癌患者的癌前病變組織，也發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中STIM1或Orai1過表達[7]。敲除或用藥物抑制STIM1-Orai1能有效地抑制乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌、肝癌、鼻咽癌、表皮樣囊腫、膠質瘤、 黑色素瘤和腎透明細胞癌細胞的增殖和轉移[8]。提示STIM/Orai1介導的SOCE通路的靶向治療有潛在的抗癌和治療價值。

SOCE調控腫瘤細胞增殖和遷移的分子機制[9]可以概括如下:① 敲低STIM1抑制SOCE將導致p21上調，細胞周期因子Cdc25C、cyclin E、cyclin D、CDCK2和CDCK4等下調，引起細胞周期阻滯;② 敲低STIM1或Orai1，抑制SOCE會損傷黏著斑翻轉，導致細胞遷移。其可能的調節(jié)過程：鈣調節(jié)蛋白酶、胞質激酶Pyk2、小GTP酶Ras和Rac都是黏著斑調節(jié)劑，SOCE表達異常導致鈣調節(jié)蛋白酶和胞質激酶Pyk2激活，調節(jié)遷移性宮頸癌細胞的黏著斑動態(tài)。Ras和Rac組成性表達激活可以挽救黏著斑翻轉以及由于抑制SOCE而導致乳腺癌細胞遷移的缺陷;③ 增強環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達和前列腺素E2(PGE2)的分泌，會使STIM1過表達，導致SOCE增強，進而促進結腸癌細胞遷移。鈣依賴性轉錄因子NFAT在這一過程中也發(fā)揮重要作用。

1.1.2 TRPC1/TRPC4/TRPC5 TRPC1介導的Ca2+內流可明顯增強依賴表皮生長因子(EGF)的細胞增殖，調節(jié)過程如下：刺激表皮生長因子受體(EGFR)可引起TRPC1依賴的Ca2+內流，而TRPC1介導的Ca2+內流又能反過來增強EGFR自身磷酸化和活性。TRPC1通過EGFR磷酸化和EGF激活所誘導的磷脂酰肌醇-3-激酶 (phosphoinositide 3-kinases,PI3K)/Akt和MAPK下游信號通路來調控增殖。敲低TRPC1，使內皮祖細胞停滯在G0/G1期或使膠質瘤細胞中產生不完全分裂，引起細胞生長抑制[10]。TRPC1和TRPC4的表達與非小細胞肺癌(NSCLC)的分化程度相關，NSCLC中RNAi耗竭TRPC1可誘導細胞阻滯在G0/G1期，明顯減緩細胞生長[11]。Englerin A是一種從植物中分離得到倍半萜，對腎癌細胞表現(xiàn)出很高的活性抑制和選擇性。研究發(fā)現(xiàn)，englerin A激活鈣離子內流和膜去極化都需依賴TRPC4 或TRPC5的表達，而TRPC4和TRPC5作為englerin A細胞效能目標可以導致癌細胞生長抑制[12]。

TRPC1也有引起腫瘤細胞遷移的作用，TRPC1在幾種人腦膠質瘤細胞系中表達，通過EGF介導定向遷移，TRPC1藥理抑制劑和RNAi耗竭TRPC1表達，會影響EGF介導的趨化遷移[13]。肺癌細胞系A-549細胞中TRPC1靜默明顯降低毒胡蘿卜素誘導的SOCE，提示在A-549細胞中TRPC1介導SOCE。惡性腦膠質瘤中，中斷脂筏會損害TRPC1電流，減少SOCE并抑制腫瘤細胞趨化性遷移[14]。在長期化療的乳腺癌中可以觀察到TRPC5高表達，其介導下游低氧誘導因子1α(HIF-1α)在核內累積，激活促進腫瘤血管生成的血管內皮生長因子的轉錄，導致腫瘤遷移增加，降低化療效果[15]。1.2 TRPC3/TRPC6 TRPC3和TRPC6是ROCE的分子基礎，而ROCE是胞外激動劑和PLC通路激活過程中非常重要的效應器。多不飽和脂肪酸(PUFA)調節(jié)TRPC3的活性，是乳腺癌細胞中調節(jié)Ca2+通道的新方法[14]。研究表明，卵巢上皮性腫瘤中TRPC3表達升高，而其沉默將降低卵巢癌細胞株體外增殖和減緩腫瘤在體內形成[16]。與良性前列腺增生相比，前列腺癌組織中介導ROCE的TRPC6 蛋白和mRNA表達明顯增加，而α1-腎上腺素受體(AR)通過TRPC6依賴性Ca2+內流激活NFAT通路，可促進原發(fā)性前列腺癌上皮增殖，反義TRPC6沉默可以降低上述作用，表明TRPC6可以調控細胞增殖和NFAT通路。TRPC6還參與兒茶酚胺的促有絲分裂作用。TRPC6在肝癌、胃癌、食道癌和腦膠質瘤中表達升高，TRPC6 siRNA將腫瘤細胞阻滯在G2/M期，明顯抑制膠質瘤細胞系、食管癌和乳腺癌的增殖[17-18]。

乳腺癌上皮細胞系MDA-MB-231 中，TRPC3和TRPC6通道形成異源多聚體被激活，可以應答PIP2水解激動劑并調節(jié)細胞增殖。TRPC3和TRPC6的表達也與NSCLC的分化程度相關[11]。乳腺癌細胞MCF-7上也發(fā)現(xiàn)TRPC1和TRPC6 形成的異源多聚體陽離子通道。此外，人類乳腺導管癌(HBDA)組織中TRPC1和TRPC6高水平表達[18]，與Scarff-Bloom-Richardson(SBR)分級、Ki-67增殖指數(shù)和腫瘤的大小相關。TRPC1介導的胞質游離Ca2+濃度升高激活鈣依賴鈣調蛋白(CAMK)，CAMK引起ERK的磷酸化，并通過細胞周期蛋白D1(cyclin D1)調節(jié)MCF-7細胞增殖[19]。利用T1E3和T367E3抗體封閉A549細胞孔隙，能特異性抑制 TRPC1和TRPC6以降低細胞的有絲分裂，進而抑制A549細胞增殖，反之TRPC1和TRPC6過表達可增加細胞增殖。

2 TRPV和腫瘤

TRPV通道蛋白由6個成員組成，可分為3組：① TRPV1/TRPV2/TRPV4。TRPV1 是一種感覺效應器通道；TRPV2可以被熱、機械應力和生長因子激活；TRPV4是具有一定離子選擇性的外向整流陽離子通道，能感受胞外滲透壓的變化，當胞外滲透壓降低時，TRPV4 通道開放;② TRPV3。TRPV3是一種溫度感受器通道，當溫度從22 ℃升高到40 ℃時開放，對Ca2+的通透性較高;③ TRPV5/6。TRPV5和TRPV6通道具有高度的Ca2+選擇性，通道電流具有很強的內向整流特性。

2.1 TRPV2/TRPV4 Akt信號通路在維持細胞存活和增殖過程中具有關鍵作用，PI3K介導的信號通路調節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡等活動，都與人類多種惡性腫瘤密切相關。TRPV4通過調控Akt蛋白磷酸化來抑制肝星狀細胞(HSC)的活化增殖，在肝纖維化和肝癌的進展中發(fā)揮作用[20]。溶血磷脂、溶血磷脂酰膽堿(LPC)、溶血磷脂酰肌醇(LPI)和腎上腺髓質素(AM)可以激活PI3K信號通路，使TRPV2易位到胞膜，升高胞質Ca2+濃度，通過黏著斑激酶(FAK)磷酸化，導致黏附松動或減少，反過來促進了前列腺癌PC3細胞遷移或侵襲[21-22](Fig 1)。

轉移性前列腺癌腫瘤樣本中的TRPV2表達水平高于非轉移的腫瘤樣本和原發(fā)腫瘤，體外實驗中雄激素剝奪誘導TRPV2表達，細胞靜息Ca2+增加，遷移作用增強，表明TRPV2在遷移和侵襲中發(fā)揮作用。此外，抑制TRPV2降低了腫瘤的大小和許多入侵標志物的表達。提示TRPV2可能是雄激素非依賴性的侵略型前列腺癌的靶點[22]。

TRPV4作為乳腺癌血管生成的一個重要組成部分，在乳腺癌來源的內皮細胞中的表達明顯高于人微血管內皮細胞，高表達的TRPV4可以促進鈣離子內流和細胞遷移。研究發(fā)現(xiàn)[23],TRPV4特異性激動劑GSK1016790A與化療藥物順鉑聯(lián)合應用，通過TRPV4活化促使腫瘤血管形成與成熟，可明顯抑制肺癌的生長。TRPV4還可以通過調節(jié)細胞骨架結構以控制肝癌細胞的侵襲轉移。此外研究還發(fā)現(xiàn)TRPV4在胰腺癌、結直腸癌和胃癌中表達上調，在食管癌、前列腺癌中表達下調[24]。

2.2 TRPV6 前列腺癌細胞中TRPV6介導的SOCE，并非通過激活STIM1，而是通過Orai1/TRPC1介導的Ca2+/Annexin I/S100A11通路激活，將通道轉位到胞膜，增加Ca2+內流，對SOCE產生作用[25]。此外，過表達的TRPV6通過細胞內信號通路GSK3β、MAP激酶和Akt，參與前列腺癌細胞PC-3和乳腺癌細胞MCF-7細胞的增殖。其中，在TRPV6過表達的PC3細胞誘導的腫瘤中可檢測到cyclin D1、CDK4和PCNA等細胞周期標記物[25]。

Ca2+與細胞存活率有關，可以促進G1期向S期轉換。敲低TRPV6減少Ca2+內流，使S期細胞的百分數(shù)明顯減少，引起24 h內細胞積累在G1期[1]。TRPV6靜默可減少基礎Ca2+內流，使乳腺癌細胞系內源性基因表達增加[26]。此外，在T47D乳腺癌細胞中，TRPV6 不表達則腫瘤細胞存活率降低，雌激素增加則TRPV6 mRNA表達增加。

Fig 1 TRPV2, TRPM7 and TRPM8 involved in intracellular calcium increase link to migration in cancer cells(plotted by reference 2)

Lysophosphatidylcholine(LPC) and lysophosphatidylinositol(LPI), adrenomedullin(AM), focal adhesion kinase(FAK), phosphorylation of FAK(Y397), focal adhesion(FA), prostate specific antigen(PSA), phosphoinositide 3-kinases(PI3K), diacylglycerol(DAG), protein kinase C(PKC), phospholipase C(PLC), phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate(PIP2).

TRPV6也被認為是惡性腫瘤進展和侵襲力的預測標志，在晚期前列腺癌中TRPV6 mRNA高表達，與格里森N7級(gleason N7 grading)相關。研究表明，相比正常和良性上皮細胞(PREC，Bph1)，TRPV6 mRNA在人前列腺癌細胞株(LNCaP和PC3)中表達增加[26]。TRPV6的遷移和侵襲作用使其在甲狀腺、結腸癌和卵巢癌中的腫瘤侵襲部位高表達[18]。

3 TRPM和腫瘤

TRPM通道蛋白亞家族有8個成員，根據同源性分為4 組：① TRPM1 /TRPM3。TRPM1可能與黑色素瘤細胞有關；TRPM3 通道可能參與調節(jié)腎臟滲透壓平衡;② TRPM6/TRPM7。TRPM6和TRPM7對Ca2+和Mg2+都有通透性，對細胞內Ca2+平衡起關鍵作用。TRPM7還受機械刺激調節(jié);③ TRPM2/TRPM8。在表達TRPM2的人胚腎細胞中，二磷酸腺苷核糖核苷(adenosine2dip hosp hate ribose，ADP2ribose) 能激活TRPM2 通道，導致Ca2+內流。TRPM8遇冷后被激活，胞外Ca2+進入神經元，并誘發(fā)動作電位，并對細胞內pH值敏感;④ TRPM4/TRPM5。TRPM4和TRPM5的開放依賴于胞內Ca2+濃度的升高，并受電壓調節(jié)。目前認為，TRPM5主要介導甜和苦這兩種味覺的傳遞，在舌、胃、小腸中表達較高。TRPM與腫瘤的關系研究目前多集中于TRPM7和TRPM8(Fig 1)。

3.1 TRPM7 TRPM7的獨特在于其非典型絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域和其對Ca2+和Mg2+通透性。正常細胞和前列腺癌細胞中TRPM7均有表達，增加細胞外Ca2+/Mg2+比會導致前列腺癌細胞較正常細胞增殖明顯增加[27]，但TRPM7的表達不依賴于Ca2+/Mg2+比本身。同組實驗顯示，膽固醇激活TRPM7通道并增加細胞內Ca2+水平，不僅提高了TRPM7表達，還可誘導Akt和(或)活化ERK通路，促進前列腺癌細胞的增殖[28]。TRPM7在MCF-7乳腺癌細胞增殖中發(fā)揮作用，其過表達可能提示是高級別和高增殖的乳腺癌。

TRPM7高表達與多種腫瘤侵襲性標志物密切相關，循環(huán)中高膽固醇水平已被證明增加前列腺癌整體侵襲性風險。膽固醇激活TRPM7通道增加了基礎Ca2+濃度，刺激鈣依賴蛋白(鈣蛋白酶，Calpain)，降低了鈣黏附蛋白E(E-cadherin)的表達[28]，調節(jié)前列腺癌細胞的遷移(Fig 1)。TRPM7由于其激酶活性(MAPK通路的激活和細胞黏附調節(jié))中鈣依賴的方式，在乳腺癌細胞中也調節(jié)細胞遷移和轉移[27]。在對照或EGF激活條件下，抑制TRPM7可降低乳腺癌細胞遷移[29]。

3.2 TRPM8 TRPM8沉默和薄荷醇介導的TRPM8激活[30]都可以降低前列腺癌細胞株LNCaP細胞活力，體現(xiàn)了Ca2+信號作為治療前列腺癌細胞潛在的藥物活化劑和抑制劑的雙重性，與Ca2+是細胞增殖的重要調節(jié)因子，也是Ca2+超載情況下細胞死亡的引發(fā)劑一致。在LNCaP細胞中應用TRPM8受體拮抗劑辣椒素和TRPM8 siRNA后，發(fā)現(xiàn)該通道是細胞生存所必需的，但沒有證據顯示其對細胞增殖有影響[31]。

TRPM8是冷覺傳感通道，因溫度變化或薄荷醇的存在發(fā)生反應，還可能發(fā)揮ROCC作用，與細胞遷移密切相關。前列腺特異性抗原(PSA)作用于緩激肽受體2，引起TRPM8在胞膜內聚集，增加胞內Ca2+，維持黏著斑穩(wěn)定，通過降低FAK磷酸化起限制遷移作用[7](Fig 1)，TRPM8是TRP家族中唯一具有前列腺癌保護作用的通道。研究表明，雄激素敏感的LNCaP細胞中TRPM8增加，是癌細胞系中激素介導Ca2+通道表達變化的首個例子[32]。除胞膜上的TRPM8在腫瘤進展中發(fā)揮作用外，還可以在LNCaP細胞內質網中觀察到TRPM8，使內質網Ca2+水平降低，抗凋亡性增加。TRPM8過表達與黑色素瘤、胰腺癌、結腸癌和肺癌有關，也與多種腫瘤侵襲性標志物密切相關[33]。

4 結語

到目前為止，雖然對TRPC、TRPV和TRPM通道參與腫瘤的增殖和遷移作用有一定了解，但所研究的腫瘤類型多局限于歐美高發(fā)的前列腺癌、乳腺癌和肺癌等，對于我國高發(fā)的消化道癌癥，如結腸癌、胃癌、食道癌等研究資料仍較少，有關TRP 參與腫瘤細胞增殖、遷移和轉移的分子學機制，以及TRP家族各成員是否全部參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程等還未完全闡明，仍有許多問題尚待我們進一步去解決。

[1] Kim S Y, Yang D, Myeong J, et al. Regulation of calcium influx and signaling pathway in cancer cells via TRPV6-Numb1 interaction[J].CellCalcium, 2013,53(2):102-11.

[2] Deliot N, Constantin B. Plasma membrane calcium channels in cancer: alterations and consequences for cell proliferation and migration[J].BiochimBiophysActa, 2015,1848(10 Pt B):2512-22.

[3] Lin M J, Leung G P, Zhang W M, et al. Chronic hypoxia-induced upregulation of store-operated and receptor-operated Ca2+channels in pulmonary arterial smooth muscle cells: a novel mechanism of hypoxic pulmonary hypertension[J].CircRes, 2004,95(5):496-505.

[4] 穆云萍, 焦海霞, 朱壯麗, 等. 慢性低氧大鼠TRPC1表達與肺動脈收縮變化時間曲線關系[J]. 中國藥理學通報, 2014,30(12):1667-71.

[4] Mu Y P,Jiao H X,Zhu Z L,et al.Relationship of time-course curve between the expression of TRPC1 and vascular tone of pulmonary arteries in chronic hypoxia pulmonary hypertension rats[J].ChinPharmacolBull,2014,30(12):1667-71.

[5] 劉 青, 林默君. 鈣池操縱性鈣通道的激活信號分子與肺動脈高壓[J]. 中國動脈硬化雜志, 2012，20(3):273-7.

[5] Liu Q, Lin M J. Pulmonary artery hypertension and signaling molecules in activation of store-operated calcium channels[J].ChinJArterioscler,2012，20(3):273-7.

[6] Schmidt S, Liu G, Liu G, et al. Enhanced Orai1 and STIM1 expression as well as store operated Ca2+entry in therapy resistant ovary carcinoma cells[J].Oncotarget, 2014,5(13):4799-810.

[7] Kim J H, Lkhagvadorj S, Lee M R, et al. Orai1 and STIM1 are critical for cell migration and proliferation of clear cell renal cell carcinoma[J].BiochemBiophysResCommun, 2014,448(1):76-82.

[8] Jardin I, Rosado J A. STIM and calcium channel complexes in cancer[J].BiochimBiophysActa, 2016,1863(6 Pt B):1418-26.

[9] Xie J, Pan H, Yao J, et al. SOCE and cancer: recent progress and new perspectives[J].IntJCancer, 2016,138(9):2067-77.

[10]Tajeddine N, Gailly P. TRPC1 protein channel is major regulator of epidermal growth factor receptor signaling[J].JBiolChem, 2012,287(20):16146-57.

[11]Jiang H N, Zeng B, Zhang Y, et al. Involvement of TRPC channels in lung cancer cell differentiation and the correlation analysis in human non-small cell lung cancer[J].PLoSOne, 2013,8(6):e67637.

[12]Carson C, Raman P, Tullai J, et al. Englerin A agonizes the TRPC4/C5 cation channels to inhibit tumor cell line proliferation[J].PLoSOne, 2015,10(6):e127498.

[13]Bomben V C, Sontheimer H W. Inhibition of transient receptor potential canonical channels impairs cytokinesis in human malignant gliomas[J].CellProlif, 2008,41(1):98-121.

[14]Bomben V C, Turner K L, Barclay T T, et al. Transient receptor potential canonical channels are essential for chemotactic migration of human malignant gliomas[J].JCellPhysiol, 2011,226(7):1879-88.

[15]Zhu Y, Pan Q, Meng H, et al. Enhancement of vascular endothelial growth factor release in long-term drug-treated breast cancer via transient receptor potential channel 5-Ca2+-hypoxia-inducible factor 1alpha pathway[J].PharmacolRes, 2015,93:36-42.

[16]Yang S L, Cao Q, Zhou K C, et al. Transient receptor potential channel C3 contributes to the progression of human ovarian cancer[J].Oncogene, 2009,28(10):1320-8.

[17]Ding X, He Z, Zhou K, et al. Essential role of TRPC6 channels in G2/M phase transition and development of human glioma[J].JNatlCancerInst, 2010,102(14):1052-68.

[18]Dhennin-Duthille I, Gautier M, Faouzi M, et al. High expression of transient receptor potential channels in human breast cancer epithelial cells and tissues: correlation with pathological parameters[J].CellPhysiolBiochem, 2011,28(5):813-22.

[19]El H Y, Ahidouch A, Lehen′Kyi V, et al. Extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 and TRPC1 channels are required for calcium-sensing receptor-stimulated MCF-7 breast cancer cell proliferation[J].CellPhysiolBiochem, 2009,23(4-6):335-46.

[20]宋 陽, 詹 磊, 黃 成, 等. 瞬時感受器電位離子通道香草素受體亞家族4調控肝星狀細胞活化增殖作用研究[J]. 中國藥理學通報, 2016,32(5):681-7.

[20]Song Y,Zhan L,Huang C,et al.Regulatory effects of TRPV4 on liver fibrosis of rats[J].ChinPharmacolBull,2016,32(5):681-7.

[21]Monet M, Gkika D, Lehen′Kyi V, et al. Lysophospholipids stimulate prostate cancer cell migration via TRPV2 channel activation[J].BiochimBiophysActa, 2009,1793(3):528-39.

[22]Monet M, Lehen′Kyi V, Gackiere F, et al. Role of cationic channel TRPV2 in promoting prostate cancer migration and progression to androgen resistance[J].CancerRes, 2010,70(3):1225-35.

[23]Adapala R K, Thoppil R J, Ghosh K, et al. Activation of mechanosensitive ion channel TRPV4 normalizes tumor vasculature and improves cancer therapy[J].Oncogene, 2016,35(3):314-22.

[24]劉 強, 劉國興, 方 雨, 等. TRPV4通道蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進展[J]. 中國普通外科雜志, 2016,25(1):132-7.

[24]Liu Q, Liu G X, Fang Y, et al. TRPV4 in occurrence and development of cancer: recent progress[J].ChinJGenSurg,2016,25(1):132-7.

[25]Raphael M, Lehen′Kyi V, Vandenberghe M, et al. TRPV6 calcium channel translocates to the plasma membrane via Orai1-mediated mechanism and controls cancer cell survival[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2014,111(37):E3870-9.

[26]Peng J B, Zhuang L, Berger U V, et al. CaT1 expression correlates with tumor grade in prostate cancer[J].BiochemBiophysResCommun, 2001,282(3):729-34.

[27]Meng X, Cai C, Wu J, et al. TRPM7 mediates breast cancer cell migration and invasion through the MAPK pathway[J].CancerLett, 2013,333(1):96-102.

[28]Sun Y, Sukumaran P, Varma A, et al. Cholesterol-induced activation of TRPM7 regulates cell proliferation, migration, and viability of human prostate cells[J].BiochimBiophysActa, 2014,1843(9):1839-50.

[29]Gao H, Chen X, Du X, et al. EGF enhances the migration of cancer cells by up-regulation of TRPM7[J].CellCalcium, 2011,50(6):559-68.

[30]陳 晨, 劉兆國, 汪思亮, 等. 薄荷醇及其受體TRPM8與腫瘤關系研究進展[J]. 中國藥理學通報, 2015,31(3):312-4.

[30]Chen C,Liu Z G,Wang S L,et al.Research progress in the role of menthol and its receptor TRPM8 in tumor[J].ChinPharmacolBull,2015,31(3):312-4.

[31]Zhang L, Barritt G J. TRPM8 in prostate cancer cells: a potential diagnostic and prognostic marker with a secretory function[J]?EndocrRelatCancer, 2006,13(1):27-38.

[32]Bidaux G, Roudbaraki M, Merle C, et al. Evidence for specific TRPM8 expression in human prostate secretory epithelial cells: functional androgen receptor requirement[J].EndocrRelatCancer, 2005,12(2):367-82.

[33]Monteith G R, Davis F M, Roberts-Thomson S J. Calcium channels and pumps in cancer: changes and consequences[J].JBiolChem, 2012,287(38):31666-73.

Role of transient receptor potential channels in proliferation and migration of cancer

LIN Da-cen1,LIN Mo-jun2,ZHOU Rui-xiang1

(1.DeptofAnatomyandEmbryology, 2.DeptofPhysiologyandPathophysiology,SchoolofBasicMedicalSciences,FujianMedicalUniversity,Fuzhou350108,China)

The transient receptor potential(TRP) subfamilies belong to the non-selective cation channels located at cell membranes.Calcium across the plasma membrane into the cell via most TRP channels may result in localized Ca2+signals that contribute to cell proliferation, migration and metastasis. In recent years, many studies have focused on the role of TRP in cancer. This review intends to gather the latest progress concerning TRP channels on proliferation and migration of cancer.

transient receptor potential; calcium channel; cancer; proliferation; migration; metastasis

2016-07-23，修稿時間：2016-08-25

國家自然科學基金資助項目(No 30971541，31571179)；福建省自然科學基金資助項目(No 2015J01313)；福建醫(yī)科大學重點項目(No 09ZD018)

林達岑(1992-)，女，碩士生，研究方向：腫瘤與免疫學，E-mail:lindaaaaacen@126.com；

周瑞祥(1965-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：腫瘤與免疫學，通訊作者，E-mail: zhourx@mail.fjmu.edu.cn

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.010.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.005

A

1001-1978(2016)11-1500-06

R329.24；R348.1；R73-35；R73-37